A repressão de PCK2 promove acúmulo precoce de fumarato em macrófagos ativados com LPS

• Processo: 24/14812-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
• Data de Início da vigência: 25 de janeiro de 2025
• Data de Término da vigência: 24 de julho de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia
• Pesquisador responsável: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
• Beneficiário: Paulo Estevão Ferreira Macêdo
• Supervisor: Luke Anthony John O'Neill
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Trinity College Dublin, Irlanda
• Vinculado à bolsa: 23/05714-3 - Estudo do papel da gliconeogênese em macrófagos inflamatórios, BP.MS
• Assunto(s): Imunometabolismo Macrófagos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: fumarato | Imunometabolismo | Macrófagos | Pck2 | Imunometabolismo

Resumo

Os macrófagos desempenham um papel central na fisiopatologia de várias doenças. Sua plasticidade permite que adotem perfis inflamatórios ou resolutivos dependendo do microambiente, e isso se baseia na reprogramação do metabolismo celular. Recentemente, metabólitos derivados do ciclo do TCA, como succinato, ¿-cetoglutarato, itaconato e fumarato, emergiram como mediadores-chave das funções efetoras inflamatórias ou resolutivas dos macrófagos. O fumarato é um oncometabólito que se acumula sob estímulo de LPS e modula a resposta dos macrófagos através de múltiplas vias. No entanto, os mecanismos que sustentam o acúmulo precoce de fumarato ainda não são completamente compreendidos. Nossos dados mostram que o HIF-1¿ reprime a PCK2 (fosfoenolpiruvato carboxiquinase 2) em macrófagos ativados por LPS. A PCK2 é a enzima limitante da gliconeogênese, e sua repressão é descrita como um fator que aumenta os níveis de fumarato intracelular em células tumorais. É possível que esse efeito também ocorra em macrófagos. Isso é importante porque o fumarato foi recentemente descrito como um aceptor de elétrons e um forte regulador imune, que pode afetar diretamente o estado redox dos macrófagos e sua resposta imunológica. Portanto, nossa hipótese é que a repressão da PCK2 dependente de HIF-1¿ induz o acúmulo precoce de fumarato em macrófagos ativados por LPS, o que pode afetar a resposta geral e o estado redox da célula. Se confirmada, esse mecanismo ainda não descrito acrescentará uma nova camada de compreensão sobre como a reprogramação metabólica dos macrófagos apoia sua resposta a estímulos inflamatórios.