A proteína-quinase dependente de RNA como uma mediadora da sinalização dos receptores opioidergicos: explorando as interações proteína-proteína na analgesia, tolerancia e hiperalgesia durante estados de dor patológica.

• Processo: 24/09222-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 20 de janeiro de 2025
• Data de Término da vigência: 19 de janeiro de 2026
• Área de conhecimento: Interdisciplinar
• Pesquisador responsável: Guilherme de Araújo Lucas
• Beneficiário: Leonardo Cirqueira Pimentel
• Supervisor: Carmen Domene
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University of Bath, Inglaterra
• Vinculado à bolsa: 23/07855-3 - A proteína-quinase dependente de RNA como uma mediadora da sinalização dos receptores opioidergicos: explorando as interações proteína-proteína na analgesia, tolerancia e hiperalgesia durante estados de dor patológica., BP.PD
• Assunto(s): Arrestina Opioide Química computacional
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Arrestina | Opióide | Pact | Proteína quinase dependente de RNA | Trpv1 | Química computacional

Resumo

A dor crônica é um problema que exige muitos recursos da saúde pública. Opioides são a alternativa mais bem sucedida para o alívio da dor severa, com aplicações em diversos tipos de dor, como pós cirúrgica, muscoesquelética, abdominal e torácica. A dependência e tolerância são os efeitos adversos mais comuns causados pelo uso repetido de opioides. Entretanto, o uso excessivo dessas substâncias também pode causar dor. A ativação do receptor opióide µ do tipo 1 (MOR1) ativa a beta-Arrestina-2, que por consequência leva à uma internalização e dessensibilização do canal iônico TRPV1. Resultados preliminares mostram que o canal TRPV1 está diretamente envolvido na hiperalgesia termal pós inflamatória, através da ativação da proteína-cinase dependente de RNA (PKR), que reage a estímulos pró inflamatórios. Apesar de esses fenômenos não parecerem correlacionados, há fortes evidências de que a dor induzida por opioides e a hiperalgesia termal possuem um mecanismo comum, onde é hipotetizado que a PKR seja a principal moduladora desses efeitos. Essa proposta tem como objetivo combinar métodos experimentais e computacionais para avaliar a interação entre a PKR e TRPV1, MOR1 e ²-arrestina-2. O efeito do uso de opioides no perfil de expressão e nos estados de fosforilação das proteínas será monitorado em ratos submetidos aos testes de dor, mais precisamente nos neurônios presentes do corno sensitivo da espinha dorsal. Adicionalmente, os métodos in silico irão determinar as informações estruturais das interações, como poses de interação, resíduos chave e sítios de fosforilação. Ademais, a técnica de Virtual Screening será utilizada para prospectar ligantes que possam modular a formação dos complexos. O entendimento dos mecanismos de hiperalgesia termal e dor induzida por opioides irá oferecer novas oportunidades em relação aos tratamentos de dor crônica, aumentando as possibilidades de melhora do bem-estar de diversos pacientes que sofrem com essa questão.