Fatores de transcrição associados à sarcolipina: Novo caminho para a termogênese

• Processo: 24/05514-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Leonardo dos Reis Silveira
• Beneficiário: Carolina Martins Lazaro
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 23/08207-5 - Novo caminho para a termogênese: o receptor nuclear Nr2f6 no músculo esquelético, AP.TEM
• Assunto(s): Fatores de transcrição Metabolismo energético Músculo esquelético Termogênese
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: fatores de transcrição | Metabolismo energético | Músculo esquelético | Sarcolipina | Serca | termogênese | Bioquímica

Resumo

A obesidade representa um grande desafio à saúde global, o que destaca a necessidade de abordagens terapêuticas inovadoras. Uma área promissora envolve o estudo dos mecanismos moleculares subjacentes à termogênese, especialmente no músculo esquelético. A sarcolipina (SLN), reguladora da ATPase de cálcio do retículo sarcoplasmático (SERCA), se liga à SERCA de maneira sensível ao Ca2+, levando ao desacoplamento da atividade da bomba. Durante esse processo, a SLN promove o ciclo fútil da bomba, aumenta a geração de calor e desempenha um papel importante na termogênese muscular. Apesar de sua relevância, os fatores de transcrição (TFs) que regulam a expressão da SLN e sua participação no controle da termogênese permanecem amplamente inexplorados.Este projeto visa preencher essa lacuna ao elucidar os TFs responsáveis pela expressão aumentada da SLN e seu impacto subsequente na termogênese em células musculares esqueléticas. Utilizando metodologias estabelecidas, como construções lentivirais de knockdown e ensaios de repórter, induziremos a expressão de SLN em células musculares primárias de camundongos. Em seguida, por meio de imunoprecipitação (enChIP) e técnicas de espectrometria de massas (MS), identificaremos os TFs que se ligam à sequência de DNA da SLN. Devido ao efeito regulador da SLN sobre a SERCA, nossa hipótese é que TFs específicos da SLN possam aumentar a atividade desacoplada da SERCA. Esse efeito está associado a maior consumo de ATP e gasto energético fútil. Além disso, o enChIP nos ajudará a mapear as interações entre os TFs e as regiões regulatórias da SLN, esclarecendo os complexos mecanismos de controle transcricional subjacentes à atividade termogênica. A validação funcional dos TFs candidatos será realizada por meio de análises metabólicas, como respirometria, atividade da SERCA, ensaios de fluxo de Ca²¿ e perfis transcricionais de genes metabólicos relacionados à termogênese, bem como ao metabolismo de ácidos graxos e glicose. Esta abordagem interdisciplinar integra biologia molecular, bioinformática e fisiologia metabólica para desvendar a interação complexa entre TFs, expressão da SLN e desacoplamento da SERCA nas vias termogênicas do músculo esquelético. Ao identificar novos TFs envolvidos na expressão da SLN, nossa pesquisa tem o potencial de revelar alvos terapêuticos para o combate à obesidade e distúrbios metabólicos.