Síntese e avaliação farmacológica de compostos moduladores das proteases caseinolíticas (ClpP1P2) de Mycobacterium tuberculosis e sua aplicação na estratégia na BacPROTAC

• Processo: 24/03928-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2028
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Jean Leandro dos Santos
• Beneficiário: Andressa Francielli Bonjorno
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Assunto(s): Tuberculose
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Química Farmacêutica Medicinal | Tuberculose | Química Farmacêutica Medicinal

Resumo

A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa causada pelo Mycobacterium tuberculosis (Mtb), e que ainda representa um grande desafio para a Saúde Pública, principalmente pelo surgimento de cepas multirresistentes (MDR-TB) e extensivamente (XDR-TB) aos fármacos. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), em 2022, foram diagnosticados cerca de 7,5 milhões de novos casos de TB, com 1,3 milhões de mortes atribuídas à doença. Dentre esses casos, 410 mil pacientes apresentavam TB multirresistente aos fármacos (MDR-TB) ou TB extensivamente resistente aos fármacos (XDR-TB). A busca por novos fármacos constitui um dos pilares estabelecidos pela OMS para mitigar a doença. Dentre os alvos potencialmente promissores presentes na Mtb, as proteases caseinolíticas (Clp) desempenham um papel crucial no sistema ubiquitinação das micobactérias, promovendo a degradação de proteínas pelo bacilo. Explorando a estratégia de planejamento denominada BacPROTACs, serão desenvolvidos novos ligantes da Clp micobacteriana visando direcionar a degradação seletiva de uma determinada proteína de interesse (PI). As nitroredutases (NRTs) são enzimas presentes no Mtb que aparentam estar associadas ao metabolismo anaeróbico dos bacilos não replicantes. Estudos de nosso grupo de pesquisa mostraram o potente efeito anti-Mtb de ligantes da NTR (delamanida e pretomanida), em condições que simulam o estado de dormência intramacrofágico. Dessa forma, estabelecemos a hipótese de que a degradação das NTRs explorando a estratégia de BacPROTAC poderia levar a compostos mais efetivos e seguros, devido a um potencial efeito seletivo contra o Mtb. Este projeto visa desenvolver novos ligantes da Clp, conjugados com ligantes da NTR planejados a partir da estrutura de delamanida, com o objetivo de desarticular os mecanismos de sobrevivência utilizados pela Mtb, e apresentar efeitos contra cepas MDR-TB, XDR-TB e atividade no bacilo em condição dormente. Os compostos planejados serão sintetizados e caracterizados por métodos analíticos e a avaliação dos derivados por meio de triagem fenotípica serão avaliados contra cepas de MTB H37Rv e isolados clínicos MDR-TB e XDR-TB. Além disso, ensaios para avaliar a mutagenicidade, genotoxicidade, atividade contra NTR e Clp serão conduzidos. Por fim, espera-se que neste estudo sejam identificados novos candidatos a fármacos que possam atuar como uma alternativa ao tratamento de TB multirresistente melhorando o tratamento atual.