Síntese e avaliação of BacProtacs planejadas como agentes anti-Mycobacterium tuberculosis

• Processo: 22/15844-9
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Mestrado
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2023
• Data de Término da vigência: 29 de agosto de 2023
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Jean Leandro dos Santos
• Beneficiário: Andressa Francielli Bonjorno
• Supervisor: Daniele Castagnolo
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCFAR). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Araraquara. Araraquara , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University College London (UCL), Inglaterra
• Vinculado à bolsa: 21/14973-7 - Síntese e avaliação de novos derivados nitroimidazooxazina planejados para atuar contra Mycobacterium tuberculosis resistente à fármacos, BP.MS
• Assunto(s): Química farmacêutica Modificação molecular Mycobacterium tuberculosis Drogas em investigação Tuberculose
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: BacPROTAC | modificação molecular | Mycobacterium tuberculosis | novos fármacos | Tuberculose | Química Farmacêutica Medicinal

Resumo

O crescente número de casos de tuberculose (TB) e o surgimento de cepas resistentes, particularmente TB multirresistente [MDR-TB] e TB extensivamente resistente (XDR-TB) têm motivado a busca por novos fármacos seguros e eficazes. As nitrorredutases compreendem enzimas responsáveis pela defesa do Mtb contra pequenas moléculas exógenas que contribuem para as defesas antinitrosativas das quais o Mtb depende, por meio de substâncias químicas desintoxicantes encontradas no hospedeiro. Tal enzima está envolvida no metabolismo anaeróbio de bacilos não replicantes (dormentes) em condições hipóxicas e tem sido explorada como alvo por fármacos que incluem a pretomanida e delamanida. Abordagens para promover a degradação da nitrorredutase usando Bac-PROTAC não foram ainda investigadas. Nossa hipótese é a de que a degradação da nitrorredutase através da abordagem BacPROTAC poderia desmantelar a condição adaptativa do Mtb em ambiente hipóxico levando à morte do bacilo, mesmo em condições dormentes/latentes, e poderia ser útil para tratar MDR-TB e XDR-TB. Neste projeto pretendemos sintetizar e caracterizar novos compostos BacPROTAC. Além disso, objetivamos avaliar os efeitos anti-Mycobacterium tuberculosis contra H37Rv e isolados clínicos resistentes. Esperamos compreender o impacto da degradação da nitrorredutase de Mtb usando tais compostos a fimm de explorar novas abordagens terapêuticas para mitigar a TB no futuro. (AU)