Papel da biogênese peroxissomal em células epiteliais tubulares proximais submetidas ao estresse

• Processo: 24/18100-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Estímulo a Vocações Científicas
• Data de Início da vigência: 06 de janeiro de 2025
• Data de Término da vigência: 20 de fevereiro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Beneficiário: Benedito dos Santos Alves
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Inflamação Metabolismo celular Peroxissomos Células epiteliais Estresse
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: ativação celular | Inflamação | metabolismo celular | peroxissomo | Imunologia aplicada

Resumo

A Doença Renal Diabética (DRD) é uma complicação microvascular grave desenvolvida em pacientes que possuem diabetes tipo 1 (T1D) ou tipo 2 (T2D) e que pode ser relacionada à prevalência da doença renal em estágio terminal, a qual acarreta a necessidade de diálise ou substituição renal. Na DRD, as células epiteliais tubulares proximais (PTECs), devido ao excesso de sódio e glicose no filtrado, apresentam consumo de O2 mais acentuado, o que contribui para o aumento da atividade da bomba Na+/K+ ATPase (NKA). A atividade da NKA é impulsionada pelas moléculas de adenosina trifosfato (ATP), as quais são produzidas pela fosforilação oxidativa nas mitocôndrias, um processo dependente de O2. Fisiologicamente, a fonte principal de ATP das PTECs é a beta-oxidação de ácidos graxos (AG) mitocondrial. Na DRD, o alto fornecimento de AG para as PTECs ocasiona o aumento do estresse oxidativo mitocondrial e déficit energético. Os peroxissomos atuam em conjunto com as mitocôndrias através da beta-oxidação de AG de cadeia muito longa, fornecendo às mitocôndrias AG de cadeia curta e média, os quais são oxidados a acetil-coenzima A. Desse modo, distúrbios na beta-oxidação de AG nos peroxissomos podem contribuir para o acúmulo celular de AG não metabolizados. Segundo dados da literatura, níveis elevados de AG livres podem inibir a atividade da bomba Na+/K+ ATPase, interferir no potencial da membrana mitocondrial e induzir resposta inflamatória em PTECs submetidas à hipóxia e reoxigenação. Os peroxissomos, para seu funcionamento pleno, necessitam de proteínas denominadas peroxinas (PEX), as quais estão relacionadas à sua maquinaria de importação proteica e estão envolvidas com a biogênese dos peroxissomos, atuando na formação da membrana peroxissomal, compartimentalização de proteínas da matriz peroxissomal e proliferação dos peroxissomos. Dentre as peroxinas, a PEX16 se destaca devido sua atuação, em combinação com outras peroxinas, na inserção de proteínas da membrana peroxissomal (PMPs), as quais atuam no transporte de AG de cadeia muito longa para o interior dos peroxissomos. Mutações no gene PEX16 estão associadas a perturbações na montagem dos peroxissomos e ao acúmulo prejudicial de AG de cadeia muito longa, ácidos graxos saturados e poli-insaturados de cadeia longa (VLC-PUFAs) e AG de cadeia ramificada. O acúmulo de lipídios nas células renais tem sido associado ao desencadeamento de sinais envolvidos em inflamação, estresse oxidativo e morte celular, eventos implicados no desenvolvimento da DRD. Desse modo, este trabalho tem o objetivo de avaliar a hipótese de que a disfunção de peroxissomos está envolvida na patogênese da lesão tubular proximal em camundongos com diabetes tipo 1. (AU)