Interação entre a célula tubular proximal e os podócitos: o peroxissomo como mediador da interação

• Processo: 23/00686-1
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2023
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2025
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Acordo de Cooperação: CNPq
• Pesquisador responsável: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Beneficiário: Niels Olsen Saraiva Câmara
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 22/03740-4 - Podócitos como sensores celulares: conectando os mundos extra e intracelular para orquestrar os desfechos renais, AP.R
• Bolsa(s) vinculada(s): 23/11000-3 - Interação entre a célula tubular proximal e os podócitos: o peroxissomo como mediador da interação, BP.JD
• Assunto(s): Nefrologia Nefropatias Insuficiência renal crônica Inflamação renal Restrição calórica Túbulos renais proximais Podócitos Peroxissomos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Doença Renal Aguda | inflamação renal | peroxissomo | restrição calórica | Nefrologia

Resumo

A cisplatina é uma potente droga antitumoral para diversos tipos de tumores. No entanto, seus efeitos adversos nefrotóxicos limitam seu uso clínico na terapia do câncer. Diante disso, várias abordagens não farmacológicas têm sido estudadas para minimizar a inflamação renal induzida pela cisplatina. Uma dessas abordagens não farmacológicas é a restrição calórica, que vários estudos têm demonstrado ser eficiente na proteção renal. Todavia, os mecanismos subjacentes a esses efeitos não são totalmente compreendidos. Apesar disso, alguns efeitos celulares e moleculares demonstraram ser mediados pela restrição calórica. A restrição calórica parece aumentar a autofagia e o metabolismo lipídico, bem como reduzir a inflamação e o estresse oxidativo mitocondrial. Mesmo sabendo que o distúrbio da biogênese peroxissomal induz disfunção mitocondrial, que aumenta o estresse oxidativo, e que os peroxissomos estão diretamente envolvidos no metabolismo de lipídios e de espécies reativas de oxigênio, nenhum estudo foi realizado para investigar a função dos peroxissomos nos resultados da restrição calórica. Portanto, nossa hipótese é de que a disfunção da biogênese peroxissomal nas células epiteliais tubulares proximais renais causará estresse oxidativo e reduzirá o metabolismo lipídico, anulando os efeitos renoprotetores da restrição calórica e que este desbalanço será sentido pelos podócitos, levando a disfunção destas células. Para isso, buscaremos investigar o papel da biogênese peroxissomal no efeito renoprotetor da restrição calórica e a participação dos podócitos como sensores da lesão, de modo a prevenir a lesão renal induzida pela cisplatina, utilizando estratégias experimentais como: 1) camundongos C57BL/6 selvagens (WT), Kap2-iCre, Pex16flox, e camundongos deficientes para Pex16 especificamente em células tubulares renais proximais (Kap2-iCre-Pex16flox); 2) Ensaios in vitro - efeitos da restrição calórica sobre o metabolismo das células epiteliais tubulares renais tratadas com cisplatina; 3) Ensaios in vivo - distúrbio da biogênese peroxissomal na inflamação renal induzida por cisplatina; 4) Ensaios in vivo - mecanismos envolvidos nos efeitos da restrição calórica na prevenção da inflamação renal e na participação dos podócitos como sensores renais. Os resultados obtidos neste projeto podem contribuir para o entendimento da participação da biogênese peroxissomal nos efeitos renoprotetores da restrição calórica e dos podócitos como sensores celulares, além de abrir perspectivas para futuras intervenções terapêuticas no controle dos processos inflamatórios induzidos pela cisplatina. (AU)