Caracterização computacional dos determinantes estruturais da estabilidade de anticorpos no processo de humanização

• Processo: 24/10665-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de janeiro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Química de Macromoléculas
• Pesquisador responsável: Paulo Sergio Lopes de Oliveira
• Beneficiário: Amauri Donadon Leal Junior
• Instituição Sede: Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM). Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação (Brasil). Campinas , SP, Brasil
• Assunto(s): Anticorpos Biologia computacional Biologia estrutural Estabilidade Simulação de dinâmica molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Anticorpos | Biologia Computacional | Biologia Estrutural | estabilidade | Simulação de Dinâmica Molecular | Biologia Computacional

Resumo

Os anticorpos são moléculas promissoras para uso terapêutico devido à sua alta afinidade e especificidade para antígenos, fomentando o design racional e o crescente mercado mundial desses imunobiológicos. No entanto, durante a etapa de humanização do design, foram observados impactos negativos na produção e estabilidade dos anticorpos. De fato, o efeito estrutural deste processo de enxerto das regiões determinantes de complementariedade (CDRs) em arcabouços humanos ainda é pouco conhecido. Assim, neste projeto buscamos investigar computacionalmente esta relação entre as regiões variáveis e constantes, especificamente CDRs e os arcabouços, a fim de avaliar a estabilidade de anticorpos durante a etapa de humanização. Para isso, partiremos de um conjunto de mais de 80 dados estruturais de diferentes combinações de arcabouços testadas quanto a sua estabilidade experimental obtidas da literatura. Esses anticorpos serão modelados ou obtidos de bases de dados e serão submetidos a análises estruturais, ferramentas de inteligência artificial e simulações de dinâmica molecular para caracterizar os determinantes estruturais de sua estabilidade. Como resultado preliminar, avaliamos a permutação de CDRs entre dois anticorpos de uso clínico, Pertuzumab e Trastuzumab, com arcabouços idênticos, e observamos que as CDRs impactam na flexibilidade dos domínios constantes e variáveis, o que, até nosso conhecimento, é um achado inédito. Assim, com este passo promissor, esperamos que nossas descobertas possam servir como ferramenta descritora da eficiência do desenho de anticorpos, a fim de otimizar a etapa de humanização e ampliar a gama de imunoterapêuticos disponíveis.