Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de derivados de nitroimidazooxazol com atividade dual frente cisteína proteinase B (CPB) e nitroredutase (NRT2) de Leishmania spp.

• Processo: 24/20579-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2028
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Flavio da Silva Emery
• Beneficiário: Juliana Romano Lopes
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Doenças negligenciadas Leishmaniose Química médica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cisteino-proteases | Doenças tropicais negligenciadas | Leishmanioses | nitroredutase | Química Medicinal | Química Medicinal

Resumo

Leishmanioses são Doenças Tropicais Negligenciadas (DTN) causadas por protozoários do gênero Leishmania. Ela é transmitida aos humanos e animais através da picada do inseto vetor flebotomíneo e está presente em mais de 98 países totalizando 12 milhões de infectados e expondo a risco cerca de 350 milhões de pessoas. Atualmente, o tratamento é limitado e apresenta uma série de inconvenientes que vão desde a alta toxicidade dos medicamentos disponíveis até custo elevado do tratamento, o que justifica a necessidade do desenvolvimento de novos fármacos. As proteases são importantes alvos-terapêuticos, o que faz com que essa classe de enzima seja amplamente estudada, visando, por exemplo, o tratamento de doenças infecciosas. Na Leishmania ssp., a principal cisteíno-protease é a CPB, relacionada a diversas funções, desde nutricional até a infecção das células dos hospedeiros. Recentemente, o composto delamanida (OPC-67683), da classe dos nitroimidazooxazóis, apresentou uma potente atividade frente a L. donovani na forma amastigota. Estudos in vivo demonstraram que esse composto foi capaz de suprimir a infecção parasitária em 99,9% em modelos murinos de leishmaniose visceral (VL). O alvo de atuação desse composto ainda não está totalmente compreendido, mas estudos recentes sugerem uma nova nitroredutase, NRT2, diferente daquela em que os fármacos benznidazol e nifurtimox atuam. Nesta proposta, objetivou-se a combinação do núcleo nitroimidazooxazol, presente na delamanida, com a estrutura peptídica de inibidores de CPB contendo diferentes warheads. Os novos derivados serão avaliados diretamente na protease (CPB) e avaliados quanto a capacidade de atuar no mecanismo via nitroredutase (NRT2). Além disso, os compostos mais promissores serão avaliados contra as formas amastigotas de L. donovani e L. amazonensis. A citotoxicidade e o índice de seletividade serão determinados usando macrófagos murinos. As propriedades ADME serão determinadas para os compostos mais promissores quanto sua atividade leishmanicida. Por fim, com a identificação de novos "hits" será proposto uma otimização estrutural a fim de aprimorar o perfil farmacocinético e farmacodinâmico desses candidatos. Estudos de determinação do mecanismo de ação serão desenvolvidos ao final do projeto com a seleção de um ou mais "hits-otimizados", contendo o melhor perfil de atividade leishmanicida e propriedades ADME.