Otimização de diarilalcinos com potencial antiviral: Planejamento, síntese e avaliação da atividade de novos inibidores da HsDHODH

• Processo: 24/23733-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de março de 2025
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2026
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Flavio da Silva Emery
• Beneficiário: Maria Paula Inamonico Fernandes
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Antivirais Química médica SARS-CoV-2
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: antivirais | Diidroorotato desidrogenase humana | Fragmentos moleculares | Química Medicinal | SARS-CoV-2 | Química medicinal

Resumo

Infecções virais, assim como as demais doenças infecto-contagiosas, são um problema global de saúde pública em razão da gravidade de seus sintomas e dos elevados custos com ações preventivas e terapêuticas, tal como foi observado durante a pandemia da SARS-CoV-2. No que se refere às terapias disponíveis, destacam-se o uso de antivirais. Entretanto, uma preocupação em relação a esses agentes medicinais é o desenvolvimento de resistência, que ocorre principalmente devido a mutações no genoma viral e resulta no surgimento de cepas resistentes. Nesse contexto, estudos para desenvolver antivirais que consigam evadir os mecanismos de aquisição de resistência começam a surgir, como o planejamento de fármacos com base na abordagem Host-Directed Therapy (HDT), ou terapia direcionada ao hospedeiro. Ao definir como alvo uma estrutura do hospedeiro, evita-se qualquer resposta adaptativa do vírus. Assim, para explorar essa abordagem inovadora, foram relatados novos fragmentos com padrão estrutural de 1,2-diariletino que demonstram potencial para inibir a diidroorotato desidrogenase humana (HsDHODH). Essa enzima atua na síntese de novo de nucleotídeos de pirimidina, os quais ter um pool amplo é crucial para a replicação viral. Apesar dos avanços, como a identificação de um bom clearance (depuração renal), permeabilidade em membrana favorável, baixa citotoxicidade, além da boa ação antiviral, estas moléculas apresentam uma baixa solubilidade em água. Como este último parâmetro é crítico para a dissolução do composto nos fluidos corporais, a baixa solubilização em água se caracteriza como uma limitação crítica no que se refere ao processo de P&D de um futuro fármaco. Logo, tendo em vista esse problema, o presente trabalho procura dar continuidade aos estudos prévios envolvendo os 1,2-diariletinos, ou diarilalcinos, otimizando suas propriedades físico-químicas para obter fragmentos com melhor solubilidade em água e com perfil antiviral igual ou superior as moléculas anteriormente analisadas.