Dissecando a eficácia antimalárica dos compostos da GlaxoSmithKline em ciclos de parasitas e estudos BRET na proteína PvSR1 semelhante a GPCR

• Processo: 24/22379-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de dezembro de 2025
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Bioquímica de Microorganismos
• Pesquisador responsável: Célia Regina da Silva Garcia
• Beneficiário: Waheed Ahmed
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 17/08684-7 - Decodificar aspectos da biologia celular e molecular do Plasmodium como uma ferramenta para desenvolver novos antimaláricos, AP.TEM
• Assunto(s): Malária Melatonina Biologia celular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Bret | Gametocytes | Gsk | Malaria | Melatonin | PvSR1 | Serpentine receptor | Biologia Celular

Resumo

O surgimento de resistência aos medicamentos antimaláricos comumente usados ressalta a necessidade urgente de estratégias de tratamento inovadoras, incluindo esforços extensivos de triagem de compostos. Este estudo avaliou o potencial antimalárico de 30 compostos selecionados em uma triagem inicial de mais de 13.000 candidatos na biblioteca de compostos antiplasmodiais do TCAM/GSK. Oito compostos apresentaram atividade potente contra a cepa Plasmodium falciparum 3D7, com valores de IC50 variando de 2,6 nM (Composto 53) a 99,65 nM (Composto 10), todos eficazes em concentrações abaixo de 100 nanomolares (nM). É importante ressaltar que esses compostos ativos não apresentaram citotoxicidade nas células HEK 293 nas concentrações testadas. Utilizando parasitas PfGCaMP3, observamos que alguns desses compostos induzem um aumento no Ca2+ intracelular. Além disso, o estudo destaca o potencial de bloqueio de transmissão desses oito compostos GSK, que demonstraram efeitos inibitórios significativos contra gametócitos maduros do estágio IV/V de P. falciparum, mostrando seu potencial como agentes de bloqueio de transmissão.Paralelamente, nossa pesquisa se concentrou nos receptores acoplados à proteína G (GPCRs) no Plasmodium falciparum, identificando quatro proteínas semelhantes a receptores de serpentina como alvos potenciais para a intervenção na malária. Entre elas, a PfSR1 e a PfSR10 são expressas durante o estágio assexuado, com a PfSR10 formando dímeros e aumentando a expressão da PfSR1. Propomos uma exploração mais aprofundada do PfSR10 por meio de estudos de mutação para investigar sua função na expressão, dimerização e ativação de sinalização do PfSR1 em células que expressam o PfSR1. Além disso, será realizada uma análise comparativa do homólogo de SR1 do Plasmodium vivax para descobrir possíveis semelhanças funcionais com o PfSR1. Essas descobertas contribuem para o desenvolvimento de novas terapias antimaláricas e aprofundam nossa compreensão dos principais mecanismos moleculares da malária, principalmente por meio da exploração das vias de sinalização de Ca2+ e das funções de GPCR.