Explorando os processos de expressão do genoma mitocondrial como vulnerabilidade terapêutica em leucemia mieloide aguda

• Processo: 24/21624-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2028
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: João Agostinho Machado Neto
• Beneficiário: Juan Luiz Coelho da Silva
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Medicina de precisão Metabolismo Terapia de alvo molecular Hematologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Medicina de Precisão | metabolismo | resistência ao tratamento | Terapia alvo | Hematologia

Resumo

A leucemia mieloide aguda (LMA) é caracterizada pela expansão clonal de células mieloides imaturas, resultando em insuficiência hematopoiética, com sintomas como anemia e infecções. Os desfechos clínicos são desfavoráveis, com uma sobrevida global estimada em menos de 25% em cinco anos. As células de LMA apresentam reprogramação metabólica que favorece a dependência da fosforilação oxidativa para a produção de ATP. Estudos de nosso grupo de pesquisa demonstraram que altos níveis de DNA mitocondrial, observados em pacientes com LMA, estão associados a resistência à quimioterapia, resultando em desfechos clínicos inferiores. Além disso, a adaptação do metabolismo mitocondrial, evidenciada pelo aumento da massa mitocondrial e da capacidade respiratória, também está relacionada à quimiorresistência, especialmente em células-tronco leucêmicas. Intervenções farmacológicas que visam o metabolismo mitocondrial têm mostrado potencial para aumentar a eficácia dos tratamentos disponíveis, sugerindo que a regulação da expressão do genoma mitocondrial pode ser uma estratégia terapêutica promissora para a LMA. Para isso, selecionaremos inibidores seletivos e compostos reposicionados que atuem sobre os reguladores da expressão do genoma mitocondrial e determinaremos seus efeitos citotóxicos em modelos celulares de LMA. Os inibidores mais promissores serão avaliados quanto ao impacto na dinâmica e na função metabólica mitocondrial por meio do método Seahorse. As consequências moleculares serão analisadas por proteômica global livre de marcações. Por fim, a eficácia dos tratamentos será determinada em modelos murinos xenográficos de LMA.