Sinalização purinérgica e GABAérgica em células de câncer de mama triplo negativo metastáticas

• Processo: 25/04884-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de maio de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de abril de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Bioquímica e Molecular
• Pesquisador responsável: Claudiana Lameu
• Beneficiário: Beatriz da Silva Luiz Cavalcanti
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Neoplasias de mama triplo negativas Hidrazinas Sinalização purinérgica Vigabatrina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cancêr de mama triplo negativo | hidrazina | Metástase Cerebral | Sinalização GABAérgica | Sinalização Purinérgica | Vigabatrina | Câncer de mama triplo negativo

Resumo

O câncer de mama é o mais comum entre as mulheres, representando 15,5% das mortes por câncer feminino. O subtipo triplo negativo (TNBC) é altamente agressivo e está associado a pior prognóstico. A metástase cerebral é uma das principais causas de morte da doença e estudos indicam que a aquisição de um fenótipo semelhante a neurônios GABAérgicos facilita a colonização no cérebro. Nosso grupo revelou aumento da expressão de genes GABAérgicos, como ABAT e GAD1/67 na linhagem metastática cerebral MDA-MB-231-BR. A enzima ABAT converte GABA em succinato, favorecendo o metabolismo energético e a interação tumoral com o microambiente cerebral. Já GAD1/67 sintetiza GABA a partir de glutamato e sua superexpressão está relacionada a maior proliferação, migração e invasão tumoral. A inibição dessas enzimas pode elucidar alvos terapêuticos do TNBC. A vigabatrina, inibidor irreversível de ABAT, impede a conversão de GABA em succinato. Já a aliglicina, a isoniazida e a hidrazina inibem GAD, reduzindo a síntese de GABA e aumentando a excitabilidade neuronal. A hidrazina, por ter baixa lipofilicidade, tem limitada capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica e pode atuar perifericamente, retardando a metástase. Além da via GABAérgica, a sinalização purinérgica também influencia a progressão tumoral, modulando proliferação e migração celular. Dados do nosso grupo revelaram que o antagonismo dos receptores P2X7 e P2Y2 interrompeu a diferenciação GABAérgica a partir de células-tronco tumorais de TNBC, sugerindo que a sinalização purinérgica e GABAérgica estão envolvidos na regulação do processo metastático de migração, diferenciação e colonização cerebral em células tumorais. Assim, propomos investigar os efeitos de agonistas e antagonistas dos receptores purinérgicos P2X e P2Y, além da inibição de GAD1/67 e ABAT na proliferação, migração e viabilidade de células de TBNC, para compreender os mecanismos da metástase cerebral do TNBC e explorar possíveis alvos terapêuticos.