Síntese e caracterização de compostos guanidínicos híbridos, seus bioconjugados peptídicos e tetrahidroisoquinolinas para o tratamento da leishmaniose

• Processo: 25/01056-7
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2025
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2029
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Eduardo Rene Perez Gonzalez
• Beneficiário: Luana Ribeiro dos Anjos
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências e Tecnologia (FCT). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de Presidente Prudente. Presidente Prudente , SP, Brasil
• Assunto(s): Caracterização estrutural Tripanossomicidas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: bioconjugados peptidicos | Caracterização estrutural | Guanidinas hibridas | leishmanicidas | Síntese Medicinal | Tetrahidroisoquinolinas | Síntese Orgânica Medicinal

Resumo

A leishmaniose é uma doença negligenciada que afeta regiões de maior vulnerabilidade e taxa de pobreza, tanto no Brasil como no mundo. O protozoário Leishmania apresenta diferentes espécies, caracterizando diferentes formas de manifestação da doença, sendo as principais a leishmaniose cutânea, mucocutânea e visceral. No Brasil, as formas cutânea e visceral da doença possuem grandes índices de casos no Norte, Nordeste e Centro-oeste. O atual tratamento da leishmaniose se baseia na administração de antimoniais pentavalentes e da anfotericina B, entretanto existem problemas de eficácia e, principalmente, de toxicidade. Nesse sentido, estudos para novos medicamentos são necessários. As guanidinas são uma classe de compostos que apresentam resultados promissores frente à leishmaniose, em que o composto LQOF-G2 alcançou um IC50-AMA de 5,6 µM frente à L. amazonensis. Tendo em vista os resultados promissores das guanidinas já reportadas, visa-se sintetizar compostos híbridos de guanidinas para aumentar a eficácia e seletividade. Essa hibridização será realizada com as acridinas, que são compostos com diversas atividades biológicas, como a antiparasitária, resultando assim nos compostos híbridos acridino-guanidinas. Além da hibridização, o presente trabalho propõe a bioconjugação com peptídeos. Para a bioconjugação, os compostos guanidínicos já relatados na literatura serão funcionalizados com um grupo ácido carboxílico. Além dessas moléculas, as moléculas híbridas inéditas de acridino-guanidinas também será funcionalizada com peptídeos. Para aumentar o estoque de moléculas promissoras para o tratamento da leishmaniose, o projeto visa a síntese de derivados de tetrahidroisoquinolinas, essas estruturas já foram relatadas frente à L. donovani, alcançando valores de IC50-PRO de 0.28 µM. A síntese dos compostos guanidínicos e seus híbridos serão realizadas através da reação de tioureias (que também serão previamente sintetizadas) com a benzilamina ou o ácido 4-(aminometil)benzóico, catalisado por Bi(NO3)3.5H2O. Os derivados de tetrahidroisoquinolinas serão sintetizados pela reação de Pictet-Spengler catalisada por fosfato. A caracterização dos compostos será realizada pelas técnicas de Espectrometria de Massas e Ressonância Magnética Nuclear. A atividade in vitro inicialmente será investigada frente promastigotas de Leishmania Viannia braziliensis. Os compostos que apresentarem melhores resultados serão avaliados frente à amastigotas intramacrofágicas. Além disso, ensaios de produção de citocinas, espécies reativas de oxigênio e NO serão realizados.