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Abordagens in vitro e in vivo para o desenvolvimento de novos compostos penetrantes da barreira hematoencefálica para o tratamento do meduloblastoma pediátrico

Processo: 25/05337-0
Modalidade de apoio:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2026
Área de conhecimento:Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
Pesquisador responsável:Carlos Alberto Scrideli
Beneficiário:Marina Ferreira Cândido
Supervisor: Baoli Hu
Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
Instituição Anfitriã: Upmc Children'S Hospital Of Pittsburgh, Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:23/02914-1 - Screening de drogas que atravessam a barreira hematoencefálica na identificação de novas terapias em meduloblastoma pediátrico, BP.DR
Assunto(s):Meduloblastoma   Sistema nervoso central   Oncologia pediátrica
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Câncer Pediátrio | Meduloblastoma | Sistema Nervoso Central | Oncologia pediátrica

Resumo

O meduloblastoma (MB) é o tumor maligno do sistema nervoso central (SNC) mais comum em crianças, apresentando subgrupos molecularmente diversos que influenciam o prognóstico e a resposta terapêutica. Apesar dos avanços no tratamento, os sobreviventes a longo prazo frequentemente enfrentam desafios significativos, incluindo complicações endócrinas, déficits cognitivos e efeitos colaterais debilitantes. A recidiva e a quimiorresistência também contribuem para as altas taxas de mortalidade no MB. Um dos principais desafios no tratamento do MB é a capacidade limitada dos agentes quimioterápicos convencionais de atravessar a barreira hematoencefálica (BHE) e alcançar concentrações terapêuticas eficazes no SNC. Este projeto aborda essas dificuldades por meio da triagem de compostos capazes de atravessar a BHE. Os resultados anteriores partiram de uma biblioteca de 274 compostos conhecidos por penetrar a BHE, avaliando seus efeitos por meio de análise baseada em imagens nas primeiras 6 e 24 horas, utilizando a plataforma de High Content Screening (HCS) ImageXpress Micro XLS. Identificamos os compostos candidatos com base em sua eficácia em linhagens celulares de meduloblastoma (MB) representando os subgrupos Grupo 3/4, SHH-TP53 mutado e SHH-TP53 tipo selvagem. Na próxima etapa, os fármacos selecionados, Rezivertinib e BMS-202, serão avaliados em linhagens celulares específicas do subgrupo molecular G3. Posteriormente, exploraremos seu potencial terapêutico utilizando dois modelos animais de MB: o modelo de xenotransplante ortotópico e o modelo espontâneo induzido por vírus.Ao identificar e focar nos compostos mais promissores, este projeto busca avançar no entendimento da biologia do MB e descobrir novas estratégias terapêuticas para melhorar os desfechos em crianças com essa doença desafiadora. Os achados fornecerão uma base para futuras pesquisas pré-clínicas e clínicas, abordando a necessidade urgente de tratamentos mais seguros e eficazes para o meduloblastoma pediátrico. (AU)

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