Alterações lipídicas hepáticas mediadas pela atividade de MMP-12: implicações no dimorfismo sexual da esteatohepatite metabólica em dietas ricas em lipídios

• Processo: 25/03148-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de julho de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de maio de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Metabolismo e Bioenergética
• Pesquisador responsável: Carlos Arterio Sorgi
• Beneficiário: Pedro Nobre Azevedo
• Instituição Sede: Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto (FFCLRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 24/03414-5 - Análise integrada do metabolismo de esfingolipídios e composição de partículas extracelulares no contexto de dieta hiperlipídica: implicações em lipoproteínas, biogênese de vesículas e papel na resposta de macrófagos à COVID-19, AP.R
• Assunto(s): Fígado gorduroso Inflamação Metaloproteinases da matriz Obesidade Proteoma Lipídeos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Esteatohepatite | Inflamação | lipidoma | metaloproteinases de matriz | obesidade | Proteoma | Lipídios

Resumo

A esteatohepatite associada à disfunção metabólica (EHADM) representa um desafio crescente à saúde pública, com prevalência global alarmante e progressão para estágios graves como cirrose e carcinoma hepatocelular. O dimorfismo sexual na EHADM influencia a susceptibilidade, progressão e resposta ao tratamento, demandando investigação aprofundada. Evidências recentes do nosso grupo de pesquisa indicam o envolvimento de metaloproteinases de matriz (MMPs), particularmente a MMP-12, na desregulação imunometabólica da EHADM. MMPs são endopeptidases que, além de sua função clássica no remodelamento da matriz extracelular, desempenham papéis na regulação da resposta imune e inflamação, processos críticos na patogênese da EHADM. Este projeto tem como objetivo investigar o papel da MMP-12 na modulação do metabolismo lipídico e sua influência no dimorfismo sexual em EHADM experimental. Utilizando modelo de EHADM induzida por dieta hiperlipídica (HFD, do inglês) em camundongos C57Bl/6, combinaremos análises bioanalíticas de lipidômica e proteômica com ferramentas de bioinformática para elucidar as interações moleculares e vias metabólicas afetadas pela ação de MMP-12. Adicionalmente, avaliaremos o impacto da inibição farmacológica da MMP-12 na progressão da EHADM e no perfil lipídico hepático e circulante. Esperamos identificar potenciais biomarcadores e alvos terapêuticos, além de elucidar mecanismos moleculares subjacentes ao dimorfismo sexual na EHADM. Os resultados contribuirão para o desenvolvimento de estratégias de prevenção e tratamentos personalizados, com impacto significativo na área de hepatologia e metabolismo. (AU)