Biologia e envolvimento de mTORC2 e mTORC1 no desenvolvimento da esteatose hepática e progressão para esteatohepatite e hepatocarcinoma

• Processo: 20/04159-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2021
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: William Tadeu Lara Festuccia
• Beneficiário: William Tadeu Lara Festuccia
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alexandre Alarcon Steiner ; Giuseppe Palmisano ; Isaias Glezer ; Karina Thieme ; Mathieu Laplante ; Naima Moustaid-Moussa ; Sayuri Miyamoto
• Auxílio(s) vinculado(s): 24/19213-9 - Rictor/mTORC2 de adipócitos como mediadores dos efeitos metabólicos do ácido graxo poliinsaturado ácido eicosapentanóico na obesidade e doenças metabólicas associadas, AP.R SPRINT; 24/01970-8 - Envolvimento de macrófagos na determinação do microambiente hepático na progresão de esteatohepatite (NASH) para carcinoma hepatocelular (HCC), AP.R; 22/00324-0 - Peroxissomos como mediadores dos efeitos metabólicos do óleo de peixe na obesidade e doenças metabólicas associadas, AP.R SPRINT; 21/10469-2 - EMU concedido no Processo 20/04159-8: espectrofotômetro Synergy, AP.EMU
• Bolsa(s) vinculada(s): 24/12973-8 - Envolvimento dos peroxissomos de adipócitos no desenvolvimento da obesidade e ações metabólicas do agonista de PPAR³ pioglitazona em camundongos, BP.DR; 24/13040-5 - Controle adrenérgico da síntese de novo de ácidos graxos no tecido adiposo marrom: envolvimento de mTORC2 e 1, BP.DD; 24/09406-4 - Envolvimento de mTORC1 e mTORC2 de macrófagos no desenvolvimento da doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) induzida por dieta rica em lipídeos, sacarose e frutose e tratamento com carcinogênio., BP.DD; + mais bolsas vinculadas 24/02342-0 - Envolvimento do óxido nítrico e metabólitos produzidos pela ciclooxigenase como mediadores das ações metabólicas do óleo de peixe, BP.IC; 23/17140-1 - Efeitos da ativação constitutiva da via PI3K-mTORC2-Akt-mTORC1 na morfologia e metabolismo da glicose e lipídeos de adipócitos brancos e marrons: estudo das contribuições individuais de mtorc1 e mtorc2., BP.DR; 23/05319-7 - MECANISMOS MOLECULARES ENVOLVIDOS NO CONTROLE DA ATIVIDADE DE mTORC2 POR Ric-8B: PAPEL DA VIA GPCR-G±s-cAMP, BP.DR; 23/04753-5 - Envolvimento do metabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAAs) no desenvolvimento de NAFLD, BP.DR; 23/05190-4 - Caracterização dos mecanismos envolvidos nas alterações de balanço energético e metabolismo induzidas pelo fenofibrato, BP.IC; 23/04509-7 - Envolvimento da síntese de colesterol na progressão da Doença Hepática não Alcoólica, BP.DD; 22/15153-6 - Efeitos do LPS na massa, morfologia e sinalização intracelular no tecido adiposo branco: estudo do envolvimento de mTORC2, BP.IC; 22/06279-6 - Efeito da suplementação com leucina no desenvolvimento da esteatose e esteatopatite induzidas pela deleção de Pten em hepatócitos, BP.IC; 22/02123-1 - Envolvimento de mTORC1 e mTORC2 no controle da acetilação de proteínas relacionadas ao metabolismo de lipídeos no fígado em modelo de esteatohepatite, BP.PD; 21/14419-0 - Envolvimento de Rictor/mTORC2 em hepatócitos e macrófagos como mediador das ações metabólicas e inflamatórias do LPS no fígado., BP.PD; 21/11108-3 - Treinamento técnico em cruzamentos e protocolos de genotipagem de camundongos geneticamente modificados, BP.TT - menos bolsas vinculadas
• Assunto(s): Lipotoxicidade Mediadores lipídicos Serina-treonina quinases TOR Metabolismo Fígado gorduroso Hepatopatia gordurosa não alcoólica Neoplasias hepáticas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Esteatopatite | Esteatose | Hepatocarcinoma | Lipotoxicidade | Mediadores Lipídicos | modelos animais | mtor | Metabolismo

Resumo

Evidências obtidas nas últimas décadas sugerem que a lipotoxicidade e inflamação, por mecanismos moleculares indefinidos, são os principais fatores que conectam a disfunção do tecido adiposo ao desenvolvimento da doença hepática gordurosa não alcólica (NAFLD), um grupo de doenças que engloba desde uma esteatose simples (NAFL) as mais severas esteatohepatite (NASH), cirrose e hepatocarcinoma (HCC). Nós propomos neste projeto caracterizar molecularmente a biologia de mTORC1 e mTORC2 em hepatócitos e macrófagos com ênfase especial no envolvimento destes complexos no desenvolvimento da NAFL e sua progressão para NASH e HCC. Para isto, realizaremos experimentos de ganho e perda de função de mTORC1 e mTORC2 in vitro em hepatócitos e macrófagos primários e in vivo em dois modelos murinos de NAFLD induzidos ou geneticamente (camundongos com deleção de Pten em hepatócitos) ou pela ingestão de dieta rica em lipídeos, colesterol, sacarose e frutose, associada ao tratamento com carcinogênio, em conjunto denominado de DIN (NAFLD induzida pela dieta). Com o auxílio de técnicas de imagem, biologia molecular e ensaios metabólicos combinados com state-of-the-art OMICS (lipidômica, fosfoproteômica e transcriptômica), iremos investigar o envolvimento de mTORC1 e mTORC2 no controle dos seguintes processos inter-relacionados: metabolismo de lipídeos e lipotoxicidade; homeostase da glicose e glicotoxicidade, estresse de retículo endoplasmático e oxidativo; inflamação; metabolismo oxidativo mitocondrial e peroxissomal; produção de espécies reativas de oxigênio; autofagia; epigenética; lesão e reparo de DNA e tumorigênese. (AU)

Publicações científicas

(8)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

ORTIZ-SILVA, MILENE; LEONARDI, BIANCA F.; CASTRO, ERIQUE; PEIXOTO, ALBERT S.; GILIO, GUSTAVO R.; OLIVEIRA, TIAGO E.; TOMAZELLI, CAROLINE A.; ANDRADE, MAYNARA L.; MORENO, MAYARA F.; BELCHIOR, THIAGO; et al. Chloroquine attenuates diet-induced obesity and glucose intolerance through a mechanism that might involve FGF-21, but not UCP-1-mediated thermogenesis and inhibition of adipocyte autophagy. Molecular and Cellular Endocrinology, v. 578, p. 11-pg., 2023-09-26. (15/19530-5, 16/05406-3, 16/23169-9, 20/04159-8, 19/01763-4)

CHAVES-FILHO, ADRIANO B.; PEIXOTO, ALBERT S.; CASTRO, ERIQUE; OLIVEIRA, TIAGO E.; PERANDINI, LUIZ A.; MOREIRA, RAFAEL J.; DA SILVA, RAILMARA P.; DA SILVA, BEATRIZ P.; MORETTI, EDUARDO H.; STEINER, ALEXANDRE A.; et al. Futile cycle of beta-oxidation and de novo lipogenesis are associated with essential fatty acids depletion in lipoatrophy. BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR AND CELL BIOLOGY OF LIPIDS, v. 1868, n. 3, p. 14-pg., 2022-12-20. (16/23169-9, 17/23040-9, 20/04159-8, 18/03418-0, 20/09399-7, 20/12969-0, 19/26473-9, 13/07937-8, 15/19530-5, 18/11156-5, 19/17660-0)

CHAVES-FILHO, ADRIANO B.; DINIZ, LARISSA S.; SANTOS, ROSANGELA S.; LIMA, RODRIGO S.; ORELIANA, HECTOR; PINTO, ISABELLA F. D.; DANTAS, LUCAS S.; INAGUE, ALEX; FARIA, RODRIGO L.; MEDEIROS, MARISA H. G.; et al. Plasma oxylipin profiling by high resolution mass spectrometry reveal signatures of inflammation and hypermetabolism in amyotrophic lateral sclerosis. Free Radical Biology and Medicine, v. 208, p. 14-pg., 2023-08-25. (13/07937-8, 18/18633-3, 19/01763-4, 20/04159-8, 10/50891-0, 15/19530-5)

CASTRO, ERIQUE; VIEIRA, THAYNA S.; PEIXOTO, ALBERT S.; LEONARDI, BIANCA F.; TOMAZELLI, CAROLINE A.; LINO, CAROLINE A.; OLIVEIRA, TIAGO E.; PESSOA, NATALIA M.; PESSOA, ERIKA V. M.; ABE-HONDA, MARINA A.; et al. Fish Oil and EPA Improve Insulin Sensitivity, in Part Through Adipocyte mTORC2 Activation in Diet-Induced Obese Male Mice. MOLECULAR NUTRITION & FOOD RESEARCH, v. N/A, p. 14-pg., 2025-02-17. (19/00726-8, 24/13040-5, 21/14419-0, 19/01763-4, 22/11234-1, 23/04509-7, 22/02123-1, 23/04753-5, 18/11156-5, 20/04159-8, 19/04271-5, 15/19530-5, 16/23169-9, 20/16656-6, 22/00324-0)

FESTUCCIA, WILLIAM T.. mTORC1 and 2 Adrenergic Regulation and Function in Brown Adipose Tissue. PHYSIOLOGY, v. 40, n. 2, p. 11-pg., 2025-03-29. (19/01763-4, 20/04159-8, 15/19530-5)

GALVAO VALDIVIA, LUIS FELIPE; CASTRO, ERIQUE; DOS SANTOS EICHLER, ROSANGELA APARECIDA; MORENO, MAYARA FRANZOI; DE SOUSA, ERICA; RODRIGUES JARDIM, GIOVANNA FREITAS; PEIXOTO, ALBERT SOUZA; MORAES, MARIA NATHALIA; DE LAURO CASTRUCCI, ANA MARIA; NEDERGAARD, JAN; et al. Cold acclimation and pioglitazone combined increase thermogenic capacity of brown and white adipose tissues but this does not translate into higher energy expenditure in mice. AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY-ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, v. 324, n. 4, p. 16-pg., 2023-04-01. (17/26651-9, 21/02953-1, 19/01763-4, 20/04159-8, 18/14728-0, 21/03717-0, 17/24615-5, 19/25943-1)

PEIXOTO, ALBERT S.; MORENO, MAYARA F.; CASTRO, ERIQUE; PERANDINI, LUIZ A.; BELCHIOR, THIAGO; OLIVEIRA, TIAGO E.; VIEIRA, THAYNA S.; GILIO, GUSTAVO R.; TOMAZELLI, CAROLINE A.; LEONARDI, BIANCA F.; et al. Hepatocellular carcinoma induced by hepatocyte Pten deletion reduces BAT UCP-1 and thermogenic capacity in mice, despite increasing serum FGF-21 and iWAT browning. JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY, v. N/A, p. 13-pg., 2023-07-05. (17/12260-8, 21/14419-0, 19/17660-0, 20/10215-8, 15/19530-5, 20/04159-8, 19/04271-5, 18/03418-0, 22/02123-1, 17/17582-3, 17/23040-9, 19/01763-4, 15/22983-1, 20/09399-7)

RODRIGUES, STEPHEN F.; STOKES, KAREN Y.; FESTUCCIA, WILLIAM T.; MARTINS, JOILSON O.. Editorial: Interplay Between Autophagy and Metabolic Syndrome: Causes, Consequences and Therapeutic Challenges. FRONTIERS IN CELL AND DEVELOPMENTAL BIOLOGY, v. 9, p. 3-pg., 2021-10-06. (20/07212-7, 19/01763-4, 14/05146-6, 20/03175-0, 20/04159-8, 15/19530-5)