Biologia e envolvimento de mTORC2 e mTORC1 no desenvolvimento da esteatose hepática e progressão para esteatohepatite e hepatocarcinoma

• Processo: 20/04159-8
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Temático
• Vigência: 01 de setembro de 2021 - 31 de agosto de 2026
• Área do conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: William Tadeu Lara Festuccia
• Beneficiário: William Tadeu Lara Festuccia
• Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Pesquisadores associados: Alexandre Alarcon Steiner ; Giuseppe Palmisano ; Isaias Glezer ; Karina Thieme ; Mathieu Laplante ; Naima Moustaid-Moussa ; Sayuri Miyamoto
• Auxílios(s) vinculado(s): 22/00324-0 - Peroxissomos como mediadores dos efeitos metabólicos do óleo de peixe na obesidade e doenças metabólicas associadas, AP.R SPRINT; 21/10469-2 - EMU concedido no Processo 20/04159-8: espectrofotômetro Synergy, AP.EMU
• Bolsa(s) vinculada(s): 22/15153-6 - Efeitos do LPS na massa, morfologia e sinalização intracelular no tecido adiposo branco: estudo do envolvimento de mTORC2, BP.IC; 22/06279-6 - Efeito da suplementação com leucina no desenvolvimento da esteatose e esteatopatite induzidas pela deleção de Pten em hepatócitos, BP.IC; 21/14419-0 - Envolvimento de Rictor/mTORC2 em hepatócitos e macrófagos como mediador das ações metabólicas e inflamatórias do LPS no fígado., BP.PD; 22/02123-1 - Envolvimento de mTORC1 e mTORC2 no controle da acetilação de proteínas relacionadas ao metabolismo de lipídeos no fígado em modelo de esteatohepatite, BP.PD; 21/11108-3 - Treinamento técnico em cruzamentos e protocolos de genotipagem de camundongos geneticamente modificados, BP.TT
• Assunto(s): Lipotoxicidade Mediadores lipídicos Serina-treonina quinases TOR Metabolismo Fígado gorduroso Hepatopatia gordurosa não alcoólica Neoplasias hepáticas
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Esteatopatite | Esteatose | Hepatocarcinoma | Lipotoxicidade | Mediadores Lipídicos | modelos animais | mtor | Metabolismo

Resumo

Evidências obtidas nas últimas décadas sugerem que a lipotoxicidade e inflamação, por mecanismos moleculares indefinidos, são os principais fatores que conectam a disfunção do tecido adiposo ao desenvolvimento da doença hepática gordurosa não alcólica (NAFLD), um grupo de doenças que engloba desde uma esteatose simples (NAFL) as mais severas esteatohepatite (NASH), cirrose e hepatocarcinoma (HCC). Nós propomos neste projeto caracterizar molecularmente a biologia de mTORC1 e mTORC2 em hepatócitos e macrófagos com ênfase especial no envolvimento destes complexos no desenvolvimento da NAFL e sua progressão para NASH e HCC. Para isto, realizaremos experimentos de ganho e perda de função de mTORC1 e mTORC2 in vitro em hepatócitos e macrófagos primários e in vivo em dois modelos murinos de NAFLD induzidos ou geneticamente (camundongos com deleção de Pten em hepatócitos) ou pela ingestão de dieta rica em lipídeos, colesterol, sacarose e frutose, associada ao tratamento com carcinogênio, em conjunto denominado de DIN (NAFLD induzida pela dieta). Com o auxílio de técnicas de imagem, biologia molecular e ensaios metabólicos combinados com state-of-the-art OMICS (lipidômica, fosfoproteômica e transcriptômica), iremos investigar o envolvimento de mTORC1 e mTORC2 no controle dos seguintes processos inter-relacionados: metabolismo de lipídeos e lipotoxicidade; homeostase da glicose e glicotoxicidade, estresse de retículo endoplasmático e oxidativo; inflamação; metabolismo oxidativo mitocondrial e peroxissomal; produção de espécies reativas de oxigênio; autofagia; epigenética; lesão e reparo de DNA e tumorigênese. (AU)