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Envolvimento de Rictor/mTORC2 em hepatócitos e macrófagos como mediador das ações metabólicas e inflamatórias do LPS no fígado.

Processo: 21/14419-0
Modalidade de apoio:Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
Vigência (Início): 01 de abril de 2022
Vigência (Término): 31 de março de 2025
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
Pesquisador responsável:William Tadeu Lara Festuccia
Beneficiário:Bianca Franco Leonardi
Instituição Sede: Instituto de Ciências Biomédicas (ICB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
Vinculado ao auxílio:20/04159-8 - Biologia e envolvimento de mTORC2 e mTORC1 no desenvolvimento da esteatose hepática e progressão para esteatohepatite e hepatocarcinoma, AP.TEM
Bolsa(s) vinculada(s):24/06344-8 - Caracterização do papel de mTORC2 como mediador das ações inflamatórias e metabólicas do LPS no fígado usando o sistema de liver-on-a-chip, BE.EP.PD
Assunto(s):Inflamação   Lipopolissacarídeos   Metabolismo
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Inflamação | Lps | metabolismo | mTORC2 | Nafld | Metabolismo

Resumo

A doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) é um grupo de doenças de alta prevalência que engloba desde esteatose simples (NAFL) até condições mais complexas, como esteatohepatite (NASH), cirrose e hepatocarcinoma (HCC). Apesar dos avanços recentes na compreensão da fisiopatologia da NAFLD, os mecanismos moleculares e as vias de sinalização que contribuem para o seu início e progressão ainda não são totalmente compreendidos. Diversas evidências experimentais sugerem que a disbiose intestinal e o lipopolissacarídeo (LPS) têm papel fundamental no desenvolvimento e na progressão da NAFLD, potencializando a deposição de lipídeos, a inflamação, o estresse oxidativo, a disfunção mitocondrial, entre outros fenótipos importantes que caracterizam estas doenças. Dessa forma, no presente projeto avaliaremos o envolvimento de Rictor/mTORC2 de hepatócitos e macrófagos como mediador das ações do LPS no desenvolvimento e na progressão da NAFLD induzida pela ingestão de dieta rica em frutose. Para isto, camundongos C57BL6/J com ou sem deleção de Rictor/mTORC2 em hepatócitos (albumina Cre) ou macrófagos (lisozima Cre) serão alimentados com dieta controle ou dieta rica em frutose e tratados agudamente (30, 120 e 240 min) ou cronicamente (28 dias) com LPS. Após tais períodos, camundongos serão avaliados para o peso corporal, homeostase da glicose, parâmetros séricos, massa, morfologia, conteúdo de lipídeos e de glicogênio, lipidoma, sinalização intracelular, expressão gênica, autofagia, função mitocondrial, lipogênese de novo, oxidação de glicose e de ácidos graxos, secreção de triacilglicerol, estresse oxidativo e enzimas antioxidantes, entre outros parâmetros hepáticos. Estudos in vitro serão conduzidos com hepatócitos e células de Kupffer primários com ou sem deleção de Rictor/mTORC2 isolados de camundongos naives mantidos em mono- ou co-cultura após tratamento ou não com LPS. Células serão avaliadas para a sinalização intracelular, expressão gênica, metabolismo de lipídeos e glicose, autofagia e secreção de citocinas.

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Publicações científicas
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PEIXOTO, ALBERT S.; MORENO, MAYARA F.; CASTRO, ERIQUE; PERANDINI, LUIZ A.; BELCHIOR, THIAGO; OLIVEIRA, TIAGO E.; VIEIRA, THAYNA S.; GILIO, GUSTAVO R.; TOMAZELLI, CAROLINE A.; LEONARDI, BIANCA F.; et al. Hepatocellular carcinoma induced by hepatocyte Pten deletion reduces BAT UCP-1 and thermogenic capacity in mice, despite increasing serum FGF-21 and iWAT browning. JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND BIOCHEMISTRY, v. N/A, p. 13-pg., . (17/12260-8, 21/14419-0, 19/17660-0, 20/10215-8, 15/19530-5, 20/04159-8, 19/04271-5, 18/03418-0, 22/02123-1, 17/17582-3, 17/23040-9, 19/01763-4, 15/22983-1, 20/09399-7)

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