Caracterização do envolvimento de mTORC2 na progressão da esteatose hepática, esteatopatite e hepatocarcinoma induzido pela deleção de PTEN em hepatócitos

Resumo

A obesidade visceral está relacionada com o desenvolvimento de diversas doenças metabólicas crônicas como a doença hepática gordurosa de origem não alcoólica (NAFLD) que engloba um conjunto de complicações hepáticas de caráter progressivo como a esteatose hepática (NAFL), esteatopatite com fibrose avançada (NASH), cirrose e hepatocarcinoma (HCC). Diversos estudos indicam que a lipogênese, a inflamação, o estresse oxidativo e a resistência à insulina contribuem de maneira importante para o desenvolvimento da NAFLD. No presente projeto, iremos avaliar o envolvimento de mTORC2, um regulador upstream de Akt, na progressão NAFL-NASH-HCC induzida pela deleção de Pten e hiperativação da via PI3K-Akt-mTORC1 em hepatócitos. Para isto, camundongos C57BL6/J controles ou com deleção em hepatócitos (albumina Cre) de Pten associada ou não a deleção de Rictor, uma proteína essencial para atividade de mTORC2 (Pten/Rictor duplo flox), serão avaliados para o peso corporal, ingestão alimentar, tolerâncias à glicose e à insulina, massa hepática, metabolismo hepático de lipídeos (lipogênese de novo, síntese de TAG e secreção de VLDL) e glicose (gliconeogênese e síntese e degradação do glicogênio), proliferação celular, esteatose hepática, morfologia e função mitocondrial, inflamação (infiltração leucocitária, conteúdo de citocinas e mediadores lipídicos), sinalização intracelular da insulina e Toll like receptor-NFkB, estresse oxidativo, fosfoproteôma, composição lipídica (lipidoma), fibrose e tumorigênese.