Identificando o papel papel da micróglia na plasticidade sináptica e atividade de neurônios PVHSim2 durante uma dieta alta em lipídios.

• Processo: 25/08401-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Imunologia - Imunologia Celular
• Pesquisador responsável: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
• Beneficiário: Henrique Cesar Calderon Ferraiuolo
• Supervisor: Bradford Lowell
• Instituição Sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: Harvard University, Boston, Estados Unidos
• Vinculado à bolsa: 21/10419-5 - O papel imunometabólico da dinâmica mitocondrial na microglia em modelos de Obesidade, BP.DD
• Assunto(s): Fome Hipotálamo Microglia Neurônios Obesidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Fome | Hipotálamo | Micróglia | Neurônios | Obesidade | Interação entre Micróglia e Neurônios

Resumo

Os complexos mecanismos neurais e moleculares que regulam a fome, com foco particular nos neurônios AgRP e suas interações com circuitos hipotalâmicos e micróglia, ainda precisam ser plenamente explorados. A fome é um sinal biológico que surge quando as reservas energéticas estão baixas, desencadeando respostas hormonais, como as da grelina e da leptina, e promovendo o comportamento alimentar para manter a homeostase energética. Os neurônios AgRP, localizados no núcleo arqueado (ARC) do hipotálamo, são reguladores-chave do apetite. Quando ativados por déficits energéticos, eles promovem a fome ao inibir os neurônios POMC, que induzem a saciedade, e ao antagonizar a sinalização via MC4R. A desregulação desses neurônios está implicada na obesidade, especialmente por mecanismos como a resistência à leptina, que interrompe a sinalização normal entre fome e saciedade.Descobertas recentes destacaram o papel de uma subpopulação específica de neurônios no núcleo paraventricular do hipotálamo (PVH)-aqueles que expressam Sim2, Trh e Adcyap1 (PVHSim2) -na ativação dos neurônios ARCAgRP. Esses neurônios fornecem entrada excitatória aos neurônios AgRP, especialmente durante o jejum inicial, ajudando a iniciar o comportamento de busca por alimento antes que ocorra uma depleção energética crítica. Além disso, os neurônios ARCAgRP são modulados por ritmos circadianos e, possivelmente, por comportamentos aprendidos. Os sinais circadianos são transmitidos via o hipotálamo dorsomedial (DMH), enquanto os neurônios PVHSim2 parecem integrar informações cognitivas e contextuais provenientes do córtex pré-frontal e do hipocampo. Isso sugere um sistema de regulação dual-metabólico/circadiano e aprendido/antecipatório.Um foco principal do projeto é a plasticidade sináptica na via PVH-ARCAgRP. O jejum aumenta a força das entradas excitatórias do PVH para os neurônios ARCAgRP, um processo plástico que envolve receptores NMDA e organizadores sinápticos como BDNF e Cbln2. Os neurônios PVHSim2 expressam esses mediadores da plasticidade, e é provável que a micróglia atue nesse processo por meio da poda sináptica, remodelação e sinalização por citocinas (por exemplo, IL-10, BDNF). A micróglia é central para o desenvolvimento e a manutenção de circuitos sinápticos. Em resposta a dietas ricas em gordura ou à obesidade, a micróglia é ativada e libera moléculas pró-inflamatórias (como IL-1¿ e TNF-¿), prejudicando a função hipotalâmica e contribuindo para a resistência à leptina e o ganho de peso. Ela também produz C1q, que marca sinapses para poda, e modula sinapses por meio de BDNF e IL-10, sugerindo uma conexão entre inflamação, plasticidade e regulação energética.Em suma, o circuito PVHSim2-ARCAgRP constitui um centro integrador essencial para a regulação da fome, sendo modulado por sinais metabólicos, ritmos circadianos e comportamentos aprendidos. A micróglia pode desempenhar um papel crucial na manutenção da plasticidade desse circuito. A disrupção em qualquer parte desse sistema, especialmente por inflamação mediada pela micróglia, pode impulsionar o início e a progressão da obesidade. Por esse motivo, este projeto busca elucidar mais profundamente o papel das micróglias na indução da plasticidade sináptica e na modulação da atividade neuronal durante o consumo de dieta rica em gordura e no início da obesidade. (AU)