Papel do receptor para melanocortina tipo 4 (MC4R) nos Corpúsculos Carotídeos de camundongos obesos nas respostas ventilatórias à hipóxia aguda

• Processo: 25/03833-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de julho de 2027
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Mateus Ramos Amorim
• Beneficiário: Pedro Favoretto Spiller
• Instituição Sede: Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Obesidade Fenômenos fisiológicos respiratórios
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Células glomus | Corpúsculos carotídeos | Hipóxia aguda | obesidade | Receptor para melanocortina tipo 4 | Fisiologia Respiratória

Resumo

As respostas ventilatórias à hipóxia fazem parte de um reflexo protetor desencadeado pela ativação das células glomus localizadas nos Corpúsculos Carotídeos (CBs). A despolarização das células glomus promove a liberação de diversos neurotransmissores que ativam fibras sensoriais aferentes, as quais realizam o primeiro contato sináptico no Núcleo do Trato Solitário no tronco encefálico. Além de sensores clássicos de reduções na pressão parcial de O2 no sangue arterial, os CBs também estão envolvidos na detecção de outros estímulos químicos, como alterações na glicose, osmolaridade, temperatura e aumentos na concentração de leptina no sangue arterial. A leptina, um hormônio produzido pelos adipócitos, pode ativar a isoforma longa do receptor para leptina (LEPRb) ou atuar por vias alternativas, como por meio da ativação do receptor para melanocortina tipo 4 (MC4R), ambos expressos pelas células glomus. Nesse sentido, apesar dos trabalhos experimentais sobre o papel da leptina na ativação das células glomus terem avançado consideravelmente nos últimos anos, a participação do MC4R nas respostas ventilatórias e das células glomus à hipóxia aguda em camundongos magros e com obesidade induzida por dieta hiperlipídica (OID) permanece pouco compreendido. Assim, as hipóteses do presente Projeto de Pesquisa são: (I) camundongos magros C57BL/6J knockout para o MC4R apresentam reduções nas respostas ventilatórias à hipóxia aguda, além de reduções nas respostas das células glomus à hipóxia aguda; (II) a OID aumenta a sensibilidade dos quimiorreceptores carotídeos à hipóxia aguda, exacerbando as respostas ventilatórias e das células glomus à hipóxia aguda via MC4R. Para testar estas hipóteses, utilizaremos camundongos geneticamente modificados, administração de um agonista do MC4R (setmelanotida), pletismografia de corpo inteiro, eletrofisiologia e medidas da concentração intracelular de Ca2+ de células glomus de camundongos magros e obesos. Os dados a serem obtidos com o desenvolvimento do presente Projeto de Pesquisa nos permitirá avançar na melhor compreensão dos mecanismos celulares e moleculares envolvidos no controle do quimiorreflexo carotídeo em camundongos magros e com OID. Além disso, a relevância translacional deste Projeto de Pesquisa reside na potencial descoberta de novas abordagens terapêuticas relacionadas ao papel da sinalização do MC4R no tratamento da hipertensão arterial e distúrbios respiratórios do sono, doenças altamente prevalentes e que são caracterizadas por alterações na atividade dos CBs.