Participação da IL-17 na hipercontratilidade vascular induzida pelo consumo de etanol: mecanismos associados

• Processo: 25/13579-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Cardiorenal
• Pesquisador responsável: Carlos Renato Tirapelli
• Beneficiário: Luisa Carrera Giacomelli
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 24/15661-7 - Investigação das ações da IL-17 na perda do efeito anticontrátil do tecido adiposo perivascular e da IL-6 na polarização de linfócitos T naive para o fenótipo Th17 durante consumo de etanol, AP.R
• Assunto(s): Etanol Interleucina-17 NADPH oxidase Vascular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Cox2 | Etanol | Il-17 | NADPH oxidase | Vascular | Farmacologia Vascular

Resumo

O consumo de etanol é um fator de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, como, por exemplo, a hipertensão arterial. O etanol promove alterações funcionais na vasculatura que estão associadas à hipercontratilidade vascular. Essa resposta é apontada como um dos mecanismos pelo qual o consumo de etanol eleva a pressão arterial. O efeito pró-contrátil do etanol é multimediado e envolve aumento na produção de espécies reativas de oxigênio (ERO) pela enzima NADPH oxidase e indução da ciclooxigenase (COX)2, com consequente formação de prostanóides vasoconstritores como o tromboxano (TX)A2 e a prostaglandina (PG)E2. Além disso, o consumo de etanol aumenta as concentrações circulantes de citocinas pro-inflamatórias que contribuem para o processo de disfunção vascular induzido pelo etanol. A IL-17 é uma citocina produzida principalmente por linfócitos T helper-17 (Th17). Ela age por meio de diferentes receptores, sendo o IL-17RA o principal mediador de suas ações biológicas. Essa citocina é apontada como importante mediadora da disfunção vascular em diferentes condições fisiopatológicas, nas quais induz prejuízos na vasculatura por múltiplos mecanismos, incluindo a produção de ERO e redução da biodisponibilidade de óxido nítrico (NO). Vale ressaltar que a IL-17 atua como mediadora das ações deletérias do etanol em diferentes tecidos incluindo fígado, pulmão, pele e intestino. Por fim, estudos clínicos e experimentais mostraram que o consumo de etanol está associado ao aumento da IL-17. No entanto, a literatura é escassa acerca do envolvimento dessa citocina nos danos cardiovasculares induzidos pelo consumo de etanol. Dessa forma, a hipótese do presente estudo é a de que o etanol irá promover aumento da IL-17 que, via IL-17RA induzirá a COX2, com consequente aumento de prostanóides vasoconstritores (TXA2 e PGE2), além ativar a enzima NADPH oxidase, aumentando assim a geração de O2*-. Em conjunto, essas respostas irão levar à hipercontratilidade vascular. O estudo foi delineado com o objetivo de verificar a contribuição da IL-17 no efeito pró-contrátil do etanol, avaliando como mecanismos intracelulares a produção de O2*- (via NADPH oxidase) e a indução da COX2. Espera-se que em camundongos nocautes para o receptor IL-17RA ocorra redução da: 1. produção de O2*-; 2. atividade e expressão da NADPH oxidase; 3. expressão de COX2; 4. produção de TXA2 e PGE2 (prostanóides vasoconstritores); 5. hipercontratilidade vascular. Com esse propósito, camundongos machos C57Bl6 (Wild Type; WT) serão tratados com solução de etanol por 12 semanas. A participação da IL-17 na disfunção vascular será avaliada utilizando-se animais nocautes para o receptor IL-17RA (IL-17RA-/-; B6.Cg-Il17ratm2.2Koll/J). Serão realizadas avaliações funcionais (reatividade vascular) e moleculares (ELISA, Western immunoblotting, colorimetria) utilizando o sangue e a aorta torácica. (AU)