O impacto da combinação dos inibidores de BRD4 e BCL-2 no estresse oxidativo em linhagens de leucemia mieloide aguda

• Processo: 25/04861-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de agosto de 2025
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2027
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina - Clínica Médica
• Pesquisador responsável: Mariane Tami Amano
• Beneficiário: Thais Nascimento Kimmemgs
• Instituição Sede: Hospital Sírio-Libanês. Sociedade Beneficente de Senhoras (SBSHSL). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Estresse oxidativo Leucemia mieloide aguda Hematologia
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Brd4 | Estresse oxidativo | inibidores small molecules | leucemia mielóide aguda | Ventoclax | Hematologia

Resumo

A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma doença heterogênea caracterizada pela diferenciação desordenada de células-tronco hematopoiéticas, resultando no acúmulo de mieloblastos na medula óssea e no sangue periférico. O tratamento principal é a quimioterapia intensiva, mas pacientes inelegíveis necessitam de alternativas terapêuticas. O Venetoclax (VEN), inibidor seletivo da proteína anti-apoptótica BCL-2, tem sido explorado para tratar esses casos, embora mecanismos de resistência já tenham sido associados ao seu uso. O estresse oxidativo na LMA ainda não está totalmente esclarecido. O estresse oxidativo é resultado do desequilíbrio entre espécies reativas de oxigênio (EROs) e agentes antioxidantes, o que pode levar ao acúmulo de EROs ou danos teciduais. Células de LMA estão cronicamente sob estresse oxidativo, com elevada produção de EROs. No entanto, o aumento do estresse oxidativo tem sido demonstrada como uma possível oportunidade terapêutica para na LMA. A inibição do fator de transcrição NRF2, que leva a um aumento de EROs, sensibiliza células de LMA a responderem melhor ao VEN. Diversos estudos demonstraram a inibição do regulador epigenético BRD4 como possível estratégia terapêutica para LMA. BRD4 é uma proteína que possui bromodomínios estruturais, com capacidade de regular a expressão gênica e faz parte da família BET. Foi demonstrado que a inibição de BRD4 aumentou a produção de EROs peroxissomal, assim como EROs mitocondrial e citosólico, levando à peroxofagia em células HeLa. Ainda há poucos estudos sobre o papel de BRD4 no estresse oxidativo de células leucêmicas. Tendo em vista que a inibição de BRD4 tem o potencial de alterar a homeostase oxidativa das células, a hipótese deste projeto é de que a inibição de BRD4 possa aumentar o estresse oxidativo e sensibilizar células de LMA ao tratamento com VEN. Nosso objetivo é avaliar o efeito da modulação do estresse oxidativo pela inibição de BRD4 na resposta ao Venetoclax em LMA e tentar esclarecer parte dos mecanismos envolvidos na modulação do estresse oxidativo. Para tanto iremos utilizar linhagens (HL-60; MOLM-13; THP-1; HEL; U937) de LMA para avaliar a expressão de genes e proteínas envolvidas na reposta antioxidante, bem como a expressão de genes pró e anti-apoptóticos. Investigaremos a produção de EROs total e mitocondrial nas linhagens tratadas com inibidor de BRD4 e VEN. Avaliaremos os efeitos dos tratamentos na produção de heme oxigenasse-1 (HO-1) nas linhagens de LMA e o impacto da inibição de HO-1 em reposta ao tratamento com VEN. O desenvolvimento deste projeto pode esclarecer a importância do estresse oxidativo na resposta ao VEN e servir de base para futuras estratégias terapêuticas para pacientes com LMA.