Inibidores de SGLT2 na Hipomagnesemia Induzida por Cisplatina: Mecanismos Moleculares e Abordagem Translacional

• Processo: 25/12087-0
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de setembro de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Fisiologia - Fisiologia de Órgãos e Sistemas
• Pesquisador responsável: Adriana Castello Costa Girardi
• Beneficiário: Érika Fernandes de Jesus
• Instituição Sede: Instituto do Coração Professor Euryclides de Jesus Zerbini (INCOR). Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da USP (HCFMUSP). Secretaria da Saúde (São Paulo - Estado). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 21/14534-3 - Efeitos pleiotrópicos de agentes antidiabéticos e de seus alvos farmacológicos: mecanismos renoprotetores para além do controle glicêmico, AP.TEM
• Assunto(s): Cisplatino Fisiologia renal
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cisplatina | Cl (NCC) | Cotransportador Na | hipomagnesemia | inibidores de SGLT2 | túbulo distal | vesículas extracelulares urinárias | Fisiologia Renal

Resumo

A cisplatina é amplamente utilizada no tratamento de tumores sólidos, mas frequentemente causa hipomagnesemia, que pode variar de formas assintomáticas a quadros graves, como tetania, convulsões e arritmias fatais. Em muitos casos, a reposição oral ou intravenosa é ineficaz para normalizar a magnesemia devido à perda renal contínua. Evidências recentes sugerem que os inibidores de SGLT2 podem corrigir a hipomagnesemia. Em estudos do nosso grupo, a dapagliflozina normalizou os níveis séricos de magnésio e reduziu a magnesiúria em uma paciente tratada com cisplatina. Em modelo murino, a empagliflozina produziu efeito semelhante, restaurando a magnesemia, atenuando a perda urinária, revertendo a atrofia do túbulo contornado distal (TCD) e aumentando a expressão de TRPM6 e a atividade do cotransportador NaCl (NCC). Embora esses achados sugiram que as gliflozinas influenciam a função do TCD, os mecanismos moleculares envolvidos ainda não estão completamente esclarecidos. Além disso, faltam evidências clínicas que respaldem o reposicionamento terapêutico dos inibidores de SGLT2 para o tratamento da hipomagnesemia. Este projeto tem como objetivo (1) elucidar os mecanismos pelos quais os inibidores de SGLT2 modulam o TCD e (2) testar a hipótese de que as gliflozinas corrigem a hipomagnesemia induzida por cisplatina em humanos, validando no contexto clínico os mecanismos identificados em modelos experimentais. Para isso, utilizaremos abordagens in vivo e ex vivo com camundongos machos e fêmeas, selvagens e com nocaute para SGLT2. Inicialmente, será realizada a caracterização molecular e funcional do TCD, incluindo expressão, fosforilação e atividade do NCC, da via CaSR-WNK4-SPAK e da abundância de TRPM6. Estudos complementares em túbulos renais em suspensão empregarão inibidores dessas vias de sinalização e diferentes gliflozinas (empagliflozina, dapagliflozina e canagliflozina). Na etapa seguinte, camundongos machos serão tratados com cisplatina por cinco semanas, e os efeitos da dapagliflozina serão comparados à deleção genética do SGLT2, permitindo investigar se a correção da hipomagnesemia decorre da inibição da atividade do SGLT2 ou de mecanismos alternativos ("off-target"). Paralelamente, será conduzido um estudo clínico intervencionista, prospectivo e aberto, com duração de oito semanas, em pacientes com hipomagnesemia refratária induzida por cisplatina. Serão realizadas coletas seriadas de magnésio sérico e biomarcadores em vesículas extracelulares urinárias. Os resultados deste projeto poderão fornecer embasamento mecanístico e clínico para o reposicionamento dos inibidores de SGLT2 como uma nova abordagem terapêutica para a hipomagnesemia refratária. (AU)