Disfunção imunológica, implicações biológicas e clínicas em distúrbios da biologia dos telômeros

• Processo: 24/17942-3
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Pós-Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2025
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2028
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Medicina
• Pesquisador responsável: Rodrigo do Tocantins Calado de Saloma Rodrigues
• Beneficiário: Aruna Barade
• Instituição Sede: Hemocentro de Ribeirão Preto. Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da USP (HCMRP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Hematologia Imunidade
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Bone Marrow Failure | Hematology | Immunity | telomere | Telomere biology disorders | Hematology

Resumo

Os telômeros, estruturas essenciais nas extremidades dos cromossomos, compreendem sequências repetitivas de DNA não codificantes que protegem a estabilidade do genoma. Cada ciclo de replicação do DNA encurta os telômeros, levando ao envelhecimento e à disfunção celular. A telomerase, uma enzima crucial para a manutenção dos telômeros, compreende componentes TERT e TERC e proteínas associadas que juntas alongam o DNA telomérico. A disfunção na manutenção dos telômeros causada por mutações germinativas em genes envolvidos na regulação dos telômeros resulta em telômeros curtos e disfuncionais e clinicamente em distúrbios da biologia dos telômeros (TBDs), condições genéticas raras que se manifestam como insuficiência da medula óssea, doença hepática, doença pulmonar intersticial e aumento do risco de câncer . A inflamação crônica afeta significativamente os TBDs, potencialmente exacerbando a disfunção imunológica e o desgaste dos telômeros, levando a um ciclo vicioso de danos aos tecidos. Estudos preliminares indicam desregulação imunológica notável em pacientes com TBD, incluindo perfis alterados de células T e aumento da produção de citocinas. Essas alterações imunológicas podem aumentar a suscetibilidade a infecções e neoplasias, complicando o quadro clínico da TBD. Nosso objetivo é explorar como a desregulação imunológica contribui para a inflamação crônica e os fenótipos da doença no TBD. Nossa hipótese é que um sistema imunológico anormal e uma microbiota alterada criam um ambiente pró-inflamatório, levando a danos aos órgãos. Para isso, utilizaremos duas abordagens diferentes; primeiro, usando modelos murinos knockout para telomerase para examinar as vias envolvidas na desregulação imunológica usando sequenciamento. Em segundo lugar, as amostras de pacientes com TBD serão analisadas traçando o perfil das populações de células imunológicas, medindo os níveis de citocinas e caracterizando a composição da microbiota, correlacionando essas descobertas com dados clínicos para compreender sua relação com a gravidade da doença.