Dosagem de precisão de vancomicina guiada por modelo e proposta de novos índices de efetividade PK-PD por machine-learning e modelagem estatística em população neonatal e pediátrica

• Processo: 25/00875-4
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2025
• Data de Término da vigência: 28 de fevereiro de 2029
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Jhohann Richard de Lima Benzi
• Beneficiário: Victor Kaneko Matsuno
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas (FCF). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Farmacocinética Neonatologia Pediatria Vancomicina
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: farmacocinética | farmacometria | Monitorização terapêutica | neonatologia | Pediatria | Vancomicina | Farmacocinética Clínica, Farmacometria

Resumo

A sepse é uma das principais causas de morte em todo o mundo e a inequação da terapia antimicrobiana está diretamente relacionada à mortalidade, cenário o qual se agrava com o aumento da incidência de resistência antimicrobiana. A vancomicina (VAN) é um antimicrobiano muito utilizado no contexto hospitalar e, apesar de ser estudada há mais de 60 anos, somente em 2020 foi publicado um consenso sobre o monitoramento sérico para a população neonatal e pediátrica. Entretanto, as recomendações de alvo terapêutico (ASC0-24h/CIM 400-600 mg.h/L) foram baseadas em estudos realizados em adultos, uma vez que estudos robustos nestas populações são inexistentes. A otimização da terapia antimicrobiana com VAN na população neonatal e pediátrica também enfrenta grande desafio devido à variabilidade farmacocinética inter e intraindividual resultantes das diversas alterações fisiológicas que ocorrem desde o nascimento até a fase adulta. Além disso, alterações associadas à sepse acarretam em adicional variabilidade, podendo resultar em concentrações subterapêuticas ou tóxicas, a depender da magnitude e combinação de todos esses processos. Desta forma, a recomendação de apenas uma dose generalizada para todas as populações e situações clínicas não se adequa à realidade e à complexidade dos quadros sépticos, especialmente no contexto do paciente crítico, e ainda mais se tratando de populações especiais como a população neonatal e pediátrica. Neste cenário a utilização da dosagem de precisão baseada em modelo (do inglês model-informed precision dosing - MIPD) se mostra particularmente útil, uma vez que engloba estratégias de modelagem e simulação para a predição de regimes posológicos e individualização de dose, com o intuito de atingir melhor equilíbrio entre efetividade e segurança da terapia antimicrobiana. No entanto, a utilização da MIPD no cuidado ao paciente neonatal e pediátrico será mais efetiva quando houver a definição do índice de predição de efetividade nestas populações. Portanto, o presente estudo pretende investigar a variabilidade da relação PK-PD da VAN em uma população neonatal e pediátrica para (1) estabelecer índices de efetividade; (2) desenvolver modelo de farmacocinética populacional (PopPK) para descrever e simular concentrações plasmáticas de VAN nas populações avaliadas e (3) avaliar efetividade e segurança do tratamento com VAN utilizando os modelos propostos. Planeja-se um estudo retrospectivo e observacional, multicêntrico a ser realizado em hospitais secundários e terciário na cidade de São Paulo, no período de janeiro/2014 a junho/2024. Serão incluídos todos os pacientes que receberam doses de VAN e passaram por monitoramento terapêutico com determinação de concentração plasmática de VAN. A relação entre o índice de predição de efetividade com os desfechos clínicos será avaliada empregando ferramentas de machine-learning e estatística, como a análise de Classification and Regression Trees (CART), a fim de propor índices de efetividade adequados para as populações investigadas. O resultado da análise de CART será utilizado para o cálculo do Propensity Score (PS) e para a definição dos grupos de intervenção/controle. Valores de PS para cada indivíduo serão calculados para pareamento. Estabelecido o melhor índice de predição de efetividade para VAN nestas populações, modelos PopPK serão construídos e validados internamente e externamente, permitindo a otimização e individualização das doses com base nas características específicas de cada paciente, desde o início do tratamento.