Desenvolvimento de modelos de farmacocinética populacional associados a algoritmos de machine learning para otimização do tratamento da tuberculose

• Processo: 25/02626-1
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado
• Data de Início da vigência: 01 de outubro de 2025
• Data de Término da vigência: 30 de novembro de 2028
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Clínica
• Pesquisador responsável: João Paulo Bianchi Ximenez
• Beneficiário: Matheus de Lucca Thomaz
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 24/05744-2 - Microbioma intestinal na Tuberculose: um desafio na farmacocinética de antibióticos, AP.JP
• Assunto(s): Etambutol Isoniazida Aprendizado computacional Pirazinamida Rifampicina Tuberculose Farmacocinética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Etambutol | isoniazida | machine learning | pirazinamida | rifampicina | Tuberculose | Farmacocinética

Resumo

O tratamento da tuberculose (TB) é frequentemente monitorado clinicamente de forma pragmática, por medidas subjetivas de sintomas e medidas objetivas, mas imprecisas, de ganho de peso. A taxa de fracasso do tratamento é de 14%, porém em pacientes HIV positivo, a taxa de insucesso na terapia é de aproximadamente 21%. Nosso principal objetivo é otimizar o tratamento da TB por meio da aplicação model-informed precision dosing através da construção de modelos de farmacocinética populacional e machine learning. Para isso, iremos recrutar pacientes com TB e diagnóstico negativo para HIV (grupo TB-HIV¿; n = 20) e pacientes com TB e diagnóstico positivo para HIV (grupo TB-HIV+; n = 20) após o início do segundo mês de tratamento com rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol de acordo com o peso corporal. Amostras de seriadas de sangue serão coletadas ao longo de um período de 24 horas após a administração dos medicamentos. No presente projeto, a farmacocinética populacional dos antibióticos será modelada empregando modelos não lineares de efeitos mistos através do software NONMEM. A influência das covariáveis nos parâmetros farmacocinéticos dos fármacos será avaliada em etapas por inclusão/remoção. A capacidade preditiva do modelo será avaliada por critérios gráficos e estatísticos. Iremos desenvolver e validar os algoritmos Xgboost, RandomForest, MARS e GLMNET, com diferentes combinações de simulações geradas através dos modelos de farmacocinética populacional anteriormente desenvolvidos. Os dados de simulação serão divididos em training set (75% dos dados) e test set (25%) para desenvolvimento e validação dos modelos. Uma vez otimizados, os algoritmos serão avaliados no conjunto de teste para selecionar o melhor em termos de desempenho. Com essa abordagem será possível um menor erro na determinação dos parâmetros farmacocinéticos e redução de viés nas simulações, permitindo assim que possamos explorar múltiplos cenários de dosagens e combinações dos medicamentos utilizados no tratamento da tuberculose, permitindo assim uma maior taxa de sucesso na terapia.