Estratégia para correção de haploinsuficiência em transtornos do espectro autista utilizando o sistema CRISPRa.

• Processo: 25/23818-6
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Programa Estímulo a Vocações Científicas
• Data de Início da vigência: 23 de fevereiro de 2026
• Data de Término da vigência: 06 de abril de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética - Genética Humana e Médica
• Pesquisador responsável: Maria Rita dos Santos e Passos Bueno
• Beneficiário: Anna Catharina Milagres Machado
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Transtorno autístico Repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente espaçadas Neurodesenvolvimento Terapia genética
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: autismo | Crispr | genética | neurodesenvolvimento | terapia genica | Genética do neurodesenvolvimento

Resumo

O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é um distúrbio neuropsiquiátrico de início precoce, caracterizado por alterações no desenvolvimento social, interesses restritos e comportamentos estereotipados. Afetando aproximadamente 1-2,4% da população mundial, o TEA apresenta ampla variabilidade fenotípica, com diagnóstico geralmente estabelecido nos primeiros anos de vida com base em critérios comportamentais (Bourgeron, 2015; Lord et al., 2020). Essa heterogeneidade dificulta a compreensão de sua fisiopatologia, especialmente nos casos idiopáticos, em que os fatores genéticos, ambientais e suas interações desempenham papéis complexos. Embora os mecanismos que levam ao declínio cognitivo em indivíduos com TEA ainda sejam pouco compreendidos, eles podem envolver processos neurodegenerativos. Notavelmente, há uma sobreposição entre genes relacionados ao TEA como o SHANK3. A haploinsuficiência de SHANK3 leva à síndrome de Phelan-McDermid (SPM), que é frequentemente associada a TEA, regressão do desenvolvimento e outras condições psiquiátricas que frequentemente surgem durante a adolescência e a idade adulta. Estudos prévios do grupo, utilizando neurônios derivados de iPSC de indivíduos brasileiros com SPM revelaram desregulação da expressão de genes envolvidos no neurodesenvolvimento, envelhecimento e neurodegeneração. Além disso, trabalhos recentes da literatura mostraram a expressão reduzida de SHANK3 em pacientes com Doença de Alzheimer (DA), o que reforça a sobreposição entres estas condições.O sistema CRISPRa (CRISPR activation) representa uma estratégia inovadora de regulação gênica, permitindo o aumento controlado da expressão de genes endógenos sem corte do DNA. A tecnologia CRISPRa fornece uma plataforma poderosa para investigar a função de genes relacionados à neurogênese e neuroplasticidade, contribuindo para o avanço no entendimento molecular dessas doenças.Sendo assim, o projeto busca estabelecer e avaliar a eficiência do sistema CRISPRa na ativação da expressão de SHANK3 em linhagem de neuroblastoma. (AU)