Controle do microambiente tumoral e produção de vesículas extracelulares mediados pela via mTOR/STAT3: implicações para quimiorresistência e caquexia no câncer de pulmão.

• Processo: 26/03300-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2026
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2030
• Área de conhecimento: Ciências da Saúde - Nutrição - Bioquímica da Nutrição
• Pesquisador responsável: Fernando Moreira Simabuco
• Beneficiário: Julia Santos de Almeida Lima
• Instituição Sede: Escola Paulista de Medicina (EPM). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 24/03454-7 - Vias divergentes e convergentes relacionadas à sinalização de mTOR no câncer: do controle do metabolismo celular a oportunidades terapêuticas, AP.TEM
• Assunto(s): Neoplasias pulmonares Serina-treonina quinases TOR Quimiorresistência Fator de transcrição STAT3 Vesículas extracelulares Biologia molecular
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: cachexia | Câncer de Pulmão | mtor | Quimioresistência | Stat3 | vesículas extracelulares | Biologia molecular

Resumo

A resistência à quimioterapia e a caquexia associada ao câncer representam desafios clínicos centrais no tratamento do câncer de pulmão, estando intimamente relacionadas à complexa comunicação entre células tumorais, o microambiente tumoral e tecidos sistêmicos. Evidências recentes indicam que a via de sinalização STAT3, em interação com o eixo mTOR, desempenha papel central na quimiorresistência e na regulação da biogênese e liberação de exossomos, vesículas extracelulares fundamentais na comunicação intercelular tumoral e sistêmica.Este projeto tem como objetivo investigar o papel da via STAT3/mTOR no controle do microambiente tumoral e da produção de exossomos, avaliando suas implicações na resistência à cisplatina e no desenvolvimento da caquexia no câncer de pulmão. Para isso, serão utilizados modelos in vitro e in vivo que recapitulem de forma mais fiel a complexidade tumoral, incluindo o modelo murino de câncer de pulmão KP (KRAS^mut^/p53^KO^) baseado em recombinação Cre/loxP.Serão realizadas análises de proteômica e transcriptômica (RNA-seq) de exossomos purificados, visando identificar componentes moleculares-chave e novas vias envolvidas na modulação do microambiente tumoral e na comunicação com tecidos periféricos. A edição gênica por CRISPR/Cas9 permitirá a deleção de STAT3 e de outros genes candidatos diretamente nos tumores, possibilitando a avaliação funcional de seu papel na quimiorresistência, na infiltração de células do sistema imune e na homeostase proteica muscular e adiposa. A caracterização do microambiente tumoral incluirá análises de infiltrado imune, modelos de organoides, coculturas celulares e lavado broncoalveolar.Adicionalmente, exossomos derivados de células tumorais e de tumores in vivo serão utilizados em ensaios funcionais para avaliar seus efeitos diretos sobre células musculares e tecidos saudáveis, estabelecendo conexões mecanísticas entre progressão tumoral e caquexia associada ao câncer.Espera-se que este estudo esclareça o papel integrado das vias STAT3 e mTOR na regulação da biologia dos exossomos, na resistência à quimioterapia e na comunicação tumor-organismo, contribuindo para a identificação de novos alvos terapêuticos e biomarcadores relevantes para o câncer de pulmão. (AU)