Desenvolvimento de candidatos terapêuticos baseados na inibição de ABHD2

• Processo: 26/05883-8
• Modalidade de apoio: Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de junho de 2026
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2026
• Área de conhecimento: Ciências Exatas e da Terra - Química - Química Orgânica
• Pesquisador responsável: Flavio da Silva Emery
• Beneficiário: Lucas Melero Gavilha
• Supervisor: Matthew Todd
• Instituição Sede: Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP). Universidade de São Paulo (USP). Ribeirão Preto , SP, Brasil
• Instituição Anfitriã: University College London (UCL), Inglaterra
• Vinculado à bolsa: 24/14854-6 - Desenvolvimento de candidatos terapêuticos para câncer de mama triplo negativo baseados na ligação em dna minor groove e inibição de histona desacetilase, BP.IC
• Assunto(s): Neoplasias de mama triplo negativas Neoplasias da próstata Química médica
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Abhd2 | Bioisosterismo | Cancêr de mama triplo negativo | Câncer de Próstata | carbamato | Carcinoma hepático | Química Medicinal

Resumo

O câncer de mama triplo-negativo (CMTN), o câncer de próstata e o carcinoma hepatocelular (CHC) representam ameaças críticas à saúde global devido aos seus fenótipos agressivos e à falta de terapias direcionadas. Evidências recentes destacam a enzima ABHD2 ($\alpha,\beta$-hydrolase Domain Containing 2) como um condutor-chave na fisiopatologia dessas neoplasias, embora inibidores clínicos seletivos permaneçam não relatados. Baseando-se no trabalho pioneiro do The Todd Group e do SGC com inibidores baseados em ureia e amida, este projeto propõe o planejamento, a síntese e a avaliação de uma nova série de derivados de carbamato. Utilizando uma estratégia de substituição bioisostérica, propõe-se que esses carbamatos melhorem a estabilidade química e a resistência metabólica em comparação com as ureias tradicionais. A abordagem sintética envolve a ativação mediada por CDI, seguida pela metilação do imidazol e substituição nucleofílica com diversos derivados de amina. A elucidação estrutural será realizada via RMN e HRMS, enquanto a potência biológica será avaliada por meio de ensaios enzimáticos contra a ABHD2 e triagens antiproliferativas fenotípicas contra as linhagens celulares MDA-MB-231, PC-3 e HepG2. Este estudo sistemático de Relação Estrutura-Atividade (SAR) visa identificar leads potentes que equilibrem a reatividade do grupo farmacofórico (warhead) com uma alta seletividade. Além disso, o estágio de pesquisa na University College London (UCL) permitirá a repatriação de expertise avançada em química medicinal e metodologias de Open Source Drug Discovery, fortalecendo o cenário científico brasileiro no desenvolvimento de terapias direcionadas para alvos biológicos subexplorados. (AU)