Selecao e caracterizacao de sub-linhagens resistentes a avp a partir da linhagem y1 de celulas adrenocorticais de camundongo, transformada por k-ras.

• Processo: 09/52192-5
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de setembro de 2009
• Data de Término da vigência: 31 de agosto de 2010
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Bioquímica - Biologia Molecular
• Pesquisador responsável: Hugo Aguirre Armelin
• Beneficiário: Cecilia Sella Fonseca
• Instituição Sede: Instituto de Química (IQ). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Vinculado ao auxílio: 08/51273-9 - Dualidade funcional do FGF2 (Fibroblast Growth Factor 2) no controle do ciclo celular: mitógeno e supressor de tumor, AP.TEM
• Assunto(s): Ciclina D1 Fator 2 de crescimento de fibroblastos
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Arginina-Vasopressina | Ciclina D1 | Controle Do Ciclo Celular | Fgf2 | Linhagens Celulares Malignas | Oncogene K-Ras

Resumo

AVP e FGF2 são substâncias que reconhecidamente estimulam a proliferação de muitas linhagens celulares. No entanto, nosso grupo mostrou que ambos têm efeitos antiproliferativos na linhagem tumoral Y1, transformada por k-ras, um proto-oncogene famoso por encontrar-se alterado em muitos cânceres. Os mecanismos de processamento dessas inibições ainda são desconhecidos, mas sabemos que diferem entre os dois estímulos: células tratadas com FGF2 sofrem um atraso na fase S e bloqueio em G2/M, com grande índice de morte. Além disso, a seleção de sub-linhagens resistentes a FGF2 mostrou que seu efeito citotóxico depende da manutenção dos altos níveis de proteína Ras. Já as células tratadas com AVP são bloqueadas em S devido à regulação negativa de ciclina D1, mas curiosamente ainda são capazes de passar por G1. Por outro lado, também mostramos que a sinalização por FGF2 nessas células segue uma rota até S independente de ciclina D1. Estes resultados têm nos levado a propor que em células transformadas por ras o papel de D1 não é o seu clássico, mas sim o de co-oncogene. Assim, apesar de diferirem em muitos aspectos, a inibição por AVP e FGF2 certamente passa por duas oncoproteínas: Ras e ciclina D1. Níveis constitutivamente altos de D1 tomam a célula resistente a AVP, mas não a FGF2. Além disso, os resistentes a FGF2 que perderam a expressão de k-ras não são sensíveis a AVP, apoiando a hipótese de que D1 complementa Ras na oncogênese. Estes resultados sugerem que a seleção de Y1 resistente a AVP pode levar a sub-linhagens com alta expressão constitutiva de D1 e manutenção da alta expressão de k-ras. Esse teste será o foco do projeto. (AU)