Estudo de expressão do gene FBN1 em modelos animais para a Síndrome de Marfan

• Processo: 06/00120-2
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Iniciação Científica
• Data de Início da vigência: 01 de abril de 2006
• Data de Término da vigência: 31 de março de 2007
• Área de conhecimento: Ciências Biológicas - Genética
• Pesquisador responsável: Lygia da Veiga Pereira
• Beneficiário: Gustavo Ribeiro Fernandes
• Instituição Sede: Instituto de Biociências (IB). Universidade de São Paulo (USP). São Paulo , SP, Brasil
• Assunto(s): Genética molecular Haploinsuficiência Síndrome de Marfan Fibrilina-1 Mutação
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: Fibrilina-1 | Haploinsuficiencia | Marfan | Sindrome De Marfan | genética molecular

Resumo

A Síndrome de Marfan (SMF) é a mais comum das doenças genéticas do tecido conjuntivo (OMIM# 154700). Herdada de forma autossômica dominante ela apresenta incidência de 1 em cada 10.000 indivíduos. Apesar de apresentar grande variabilidade clínica inter e intrafamiliar, o fenótipo da SMF é 100% penetrante, e suas manifestações clínicas afetam primariamente os sistemas esquelético, ocular e cardiovascular. A SMF é causada por mutações no gene codificador da fibrilina-1 (FBN1), a componente estrutural mais abundante das micofibras existentes na matriz extracelular, que junto com a elastina formam a fibra elástica. Acredita-se que o fenótipo da SMF siga o modelo dominante-negativo, no qual proteínas mutantes interagem com as fibrilinas normais, incorporando-se às microfibras e perturbando, assim, a sua organização e integridade. Contudo existem estudos mais recentes que indicam que o fenótipo da SMF pode ser gerado pela haplo-insuficiência da fibrilina-1 normal, ou seja, a mutação do gene FBN1 leva a uma baixa produção da proteína normal e conseqüentemente à produção de uma microfibra mais fraca e incapaz de oferecer suporte apropriado ao tecido. Parar se criar um modelo animal que fosse capaz de reproduzir o efeito dominante-negativo na SMF, camundongos (Mus musculus) tiveram o gene Fbn1 alterado por recombinação homologa em células tronco embrionárias gerando-se a linhagem mgloxPneo. Essa mutação foi introduzida em dois backgrounds isogênicos diferentes, C57BL/J6 e 129/Sv. No background 129/Sv, animais heterozigotos apresentam um fenótipo ósseo semelhante ao da SMF, com alguma variabilidade (alteração da estrutura óssea em diferentes graus de gravidade), enquanto no background C57BL/6 animais heterozigotos não apresentam nenhuma manifestação clínica aparente da doença. O objetivo desse trabalho é verificar se a gravidade da manifestação da doença nos animais heterozigotos dos dois backgrounds isogênicos distintos está relacionada a diferentes níveis de expressão da fibrilina-1 normal e mutada.