Inflamação e lesões neoplásicas na próstata: tratamentos quimiopreventivos com Goniotalamina e Celecoxibe em camundongos senis e transgênicos para o adenocarcinoma de próstata (TRAMP) = Inflammation and neoplastic lesions in the prostate: chemopreventive treatments with Goniothalamin and Celecoxib in senile mice and transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate (TRAMP)

Autor(es)

Larissa Akemi Kido

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2017-04-19

Membros da banca

Valéria Helena Alves Cagnon; Rejane Maira Góes; Ana Carolina de Mattos Zeri; Adriana Fogagnolo Maurício; Bruno César Schimming

• Orientador: Valéria Helena Alves Cagnon

Resumo

A inflamação desempenha importante papel no surgimento e na progressão de lesões prostáticas, e está frequentemente relacionada ao processo de envelhecimento. Nesse sentido, terapias quimiopreventivas tem se destacado como uma nova abordagem terapêutica, as quais tem por finalidade atenuar e/ou bloquear os agentes primários da iniciação do câncer, tal como a inflamação. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar o potencial quimiopreventiva do anti-inflamatório não esteroidal Celecoxibe e do composto Goniotalamina (GTN), estiril-lactona presente em plantas do gênero Goniothalamus, através da análise de parâmetros relacionados à morfológia, inflamação, proliferação, apoptose e sobrevivência celular da próstata ventral de camundongos senis (FVB) e transgênicos para adenocarcinoma de próstata (TRAMP). Além disso, a fim de caracterizar o potencial do microambiente prostático senil para o desenvolvimento do câncer, o presente estudo ainda propôs um novo método de avaliação fundamentado na comparação do perfil metabolômico da próstata de animais senis com a próstata e TRAMP. Neste estudo, camundongos FVB senis (52 semanas de idade) e TRAMP (8 semanas de idade) foram tratados durante 4 semanas com Celecoxibe (10mg/Kg/dia) e GTN (150mg/Kg/dia), sendo ambos tratamentos administrados isoladamente em cada grupo experimental. Os camundongos TRAMP tratados com Celecoxibe e GTN foram subdivididos em dois grupos experimentais: 1) grupo de resposta imediata, isto é, eutanaziados logo após o término do tratamento; 2) grupo de resposta tardia, os quais foram eutanaziados após 10 semanas do término do tratamento. E para análise de ressonância magnética nuclear (RMN) foram utilizados três grupos experimentais: SENIL FVB; e TRAMP de 8 (T8) e 12 (T12) semanas de idade. O lobo ventral da próstata foi coletado para análises morfológicas, imunoenzimática, Imunoistoquímica e de western blotting. Os resultados apresentados demonstraram que o envelhecimento propiciou o surgimento de alterações morfológicas na próstata como atrofia e proliferação epitelial, hipertrofia e hiperplasia estromal, bem como aumento de mediadores pró-inflamatórios (COX-2, NfkB, TNF-?, IL-6 e IL-1?). Semelhantemente, níveis aumentados dos mesmos marcadores inflamatórios, e fatores relacionados à eventos de proliferação celular como STAT-3 e IGFR-1 foram verificados na próstata dos camundongos TRAMP conforme o aumento da agressividade das lesões. Os tratamentos com GTN e Celecoxibe foram efetivos na diminuição dos mediadores pró-inflamatórios e recuperação da morfologia glandular em ambos os modelos animais. Destacamos a eficácia da GTN no modelo TRAMP nos períodos de resposta imediata e tardia ao tratamento, onde foi verificado a diminuição significativa da incidência de lesões pré-malignas e malignas. Esses resultados foram confirmados pela diminuição significativa da imunomarcação do marcador de proliferação celular PCNA. No modelo senil a GTN e o Celecoxibe também mostrou-se efetiva na contenção de lesões proliferativas e aumento da apoptose celular. No TRAMP, o Celecoxibe mostrou-se efetivo na regulação dos níveis de COX-2, mesmo em estágios avançados da doença. Contudo, o tratamento com GTN influenciou maior quantidade de vias envolvidas no desenvolvimento do adenocarcinoma prostático, quando comparado ao Celecoxibe. Quanto à análise metabolômica, os resultados demonstraram aumento significativos no metabolismo de glicerofosfolipídeos durante a senescência, e diminuição do citrato no modelo de câncer. Assim sendo, concluímos que a senescência é capaz de criar um microambiente potencialmente capaz de desenvolver lesões neoplásicas, considerando o processo inflamatório e aumento proteico e metabólico de indicadores de processos proliferativos. Além disso, concluímos que o controle do processo inflamatório em estágios iniciais do desenvolvimento de lesões pré-neoplásicas tanto no modelo senil, quanto no modelo TRAMP foi fundamental para regulação negativa de vias de sinalização envolvidas em processos proliferativos (AU)

• Processo FAPESP: 13/01294-8 - A controvertida relação entre lesões prostáticas e inflamação: tratamentos com Celecoxibe e Goniotalamina em camundongos senis (FVB) e portadores do gene para o adenocarcinoma prostático (TRAMP)
• Beneficiário: Larissa Akemi Kido de Barros
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado