Transcriptômica e metabolômica como ferramentas para o entendimento do processo de adaptação metabólica tumoral dos tumores de mama triplo-negativo

Autor(es)

Melissa Quintero Escobar

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2016

Resumo

Grandes avanços foram feitos ao longo dos anos em nossa compreensão sobre o câncer, mas muitos detalhes relativos aos mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento tumoral ainda não são completamente entendidos. Recentemente, a capacidade de reprogramar o metabolismo energético foi reconhecida como um dos hallmarks da transformaçao tumoral. Seu estudo e compreensão tem aberto novas e promissoras portas para a busca de alvos terapêuticos. Cerca de 10-20% dos casos de câncer de mama diagnosticados correspondem ao subtipo triplo-negativo (TN), o qual não expressa os receptores dos hormônios estrogênio e progesterona e não apresenta amplificação de HER2. Os tumores TN apresentam um perfil molecular único, comportamento agressivo e pior prognóstico em relação a outros subtipos de câncer de mama. Além, os tumores TN não respondem aos tratamentos convencionais desenvolvidos para a doença, o que ressalta a necessidade de se procurar novas estratégias terapêuticas. Tumores TN tem captação aumentada de 2-deoxi-2- (18F) fluoro-D-glicose (FDG) e dependência de glutamina, o que se correlaciona com seu alto índice proliferativo e evidencia a intensificação da glicólise aeróbica ou efeito Warburg. Neste trabalho, objetivamos analisar a expressão gênica diferencial e de metabólitos de linhagens celulares e tecidos tumorais de mama TN e não-TN de maneira a se caracterizar a assinatura metabólica do subtipo TN. Por fim, objetivamos identificar potenciais novo alvos terapêuticos para o tratamento deste subtipo tumoral. Como resultados, verificamos que tumores TN apresentam características que potencialmente lhes garantem uma alta eficiência no uso de nutrientes, com alta captação e processamento de glicose, alto processamento de glutamina, re-aproveitamento de lactato e utilização de acetaldeídos como fonte energética e biossintética. No último caso, lhe grantindo, uma potencial via de quimioresistência. Há ainda a indicação de ativação de vias de síntese/modificação de lipídeos que podem ter uma função sinalizadora nas células. Por fim, foi gerada uma lista de 73 genes com expressão aumentada em tumores de mama TN (em relação a não-TN). Desta lista, GBP1, uma guanylate-binding protein, mostrou diminuir seletivamente a proliferação celular de linhagens TN quando silenciado. Sua função para o estabelecimento/progressão/sobrevivência do subtipo TN precisa ser avaliada de maneira a confirmá-la como alvo para o tratamento desta doença (AU)

• Processo FAPESP: 12/09452-9 - Transcriptoma e metabolômica de linhagens de células como ferramentas para o entendimento do processo de adaptação metabólica tumoral
• Beneficiário: Melissa Quintero Escobar
• Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto