Desenvolvimento de patches contendo a associação de Arteméter - Lumefantrina para o tratamento da malária causada pelo Plasmodium falciparum

Autor(es)

Fabiana Volpe Zanutto

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2019-02-28

Membros da banca

Mary Ann Foglio; Marcos Luciano Bruschi; Marco Vinícius Chaud; Daniel Youseff Bargieri; João Ernesto de Carvalho

• Orientador: Mary Ann Foglio

Resumo

Este trabalho teve como objetivo desenvolver sistemas terapêuticos transdérmicos contendo a associação dos fármacos arteméter (Art) e lumfantrina (Lum), com o propósito de ampliar o acesso ao tratamento da malária em áreas endêmicas afastadas, sem acesso a hospitais. Art-Lum são considerados os fármacos de primeira linha para o tratamento da malária (WHO, 2018), nos quais o Art possui rápida e potente ação, diminuindo a parasitemia nas primeiras horas de administração e a Lum atua mais lentamente, eliminando os parasitas residuais. A via de liberação transdérmica é uma via alternativa favorável, com vantagens em relação à via oral, que incluem evitar o metabolismo da primeira passagem, prevenir a degradação gastrointestinal e, adicionalmente, melhorar a adesão de crianças - principais vítimas da malária no mundo e muitas vezes são resistentes à via oral ou parenteral - ao tratamento. Dentre os sistemas desenvolvidos, encontram-se filmes, sistemas líquidos cristalinos (LCs), membranas obtidas pela técnica de eletrofiação (ME) e também microagulhas (MNs) contendo nanosuspensões (NNs) de fármacos. As formulações de Art e Lum foram desenvolvidas separadamente e em associação. Os perfis de liberação dos fármacos foram realizados em célula de Franz e quantificados por UPLC/MS. As MNs de Lum apresentaram o melhor resultado de permeação para Lum com 217 µg/cm2/24 hrs e os filmes de Art, com o maior perfil de liberação para Art com 6000 µg/cm2/24 hrs. Para selecionar os sistemas de liberação de escolha, foram realizados estudos in vitro com Plasmodium falciparum 3D7. Nestes estudos, verificou-se que a cultura celular não evoluiu na presença de LCs, ME e bioadesivos. Foi possível testar in vitro apenas as formulações de MNs, prosseguindo-se, assim, para os estudos de biodisponibilidade e avaliação da atividade antimalárica in vivo em modelo murino de infecção por Plasmodium yollei com as MNs desenvolvidas. Para os experimentos com in vivo, foram utilizados camundongos C57BL/6J. Os estudos de biodisponibilidade foram realizados em animais sadios (sem infecção), onde avaliou-se dois esquemas de tratamento: a) dose única, sendo aplicada 1 MN Art-Lum no 1° dia de tratamento e removida após 72 hrs e b) 1x/dia/3dias, que incluiu a troca diária de MNs nos 3 dias de tratamento. Nestes estudos, observou-se o Cmax de Lum a 4?g/mL de plasma, no tempo de 72 hrs, quando utilizou-se esquema de aplicação das MNs 1x/dia/3dias. O Cmax de Art foi de 375?g/mL e diidroartemisinina, metabólito ativo de Art, de 3125?g/mL, ambos no tempo de 6 hrs, indicando que as MNs são capazes de prolongar o tempo de permanência do fármaco no organismo. Nos estudos de atividade antimalárica, os camundongos foram infectados com 106 eritrócitos Plasmodium yoelii 17XNLe foram tratados com MNs Art-Lum a partir do dia 0 da infecção no esquema de aplicação das MNs por 1x/dia/3dias, tendo demonstrado uma redução da parasitemia de 99,5% até o dia 12 pós infecção. Os presentes resultados sugerem que o tratamento utilizando MNs Art-Lum mantém os animais tratados abaixo de 0,5% de parasitemia, ou seja, são capazes de abolir a infecção (AU)

• Processo FAPESP: 14/16008-3 - Desenvolvimento de patches contendo a associação de artemeter - lumefantrina para o tratamento da malária causada por Plasmodium falciparum
• Beneficiário: Fabiana Volpe Zanutto
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado