Efeito do sulfeto de hidrogênio hipotalâmico modulando a tolerância ao LPS

Autor(es)

Bruna Maitan Santos

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2020-03-20

Membros da banca

Luiz Guilherme de Siqueira Branco; Luciane Helena Gargaglioni Batalhão; Rafael Simone Saia

• Orientador: Luiz Guilherme de Siqueira Branco

Resumo

A febre é por definição o aumento regulado da temperatura corporal produzido em defesa do organismo contra um patógeno. A interação do patógeno com o sistema imune gera a liberação de citocinas e PGs (mediadores da inflamação) que ativam regiões centrais envolvidas no controle da temperatura corporal (Tb), sendo a área pré-óptica anteroventral (AVPO) a região hierarquicamente mais importante na termorregulação. A administração sistêmica de lipopolissacarídeo (LPS - uma endotoxina extraída da parede celular de bactérias G-) em ratos é o modelo mais utilizado para indução da febre. A administração repetida causa tolerância ao LPS que pode ser caracterizada pela resposta refratária do sistema imune à endotoxina, i.e., ausência da resposta febril produzida no desafio imune à endotoxina. Nosso laboratório caracterizou o papel dos neuromoduladores gasosos óxido nítrico (NO) e monóxido de carbono (CO) na tolerância ao LPS, mas não há relatos sobre a eventual participação do sulfeto de hidrogênio (H2S - outro neuromodulador gasoso produzido endogenamente). O presente projeto testa a hipótese que o H2S, produzido endogenamente na AVPO, participa da tolerância ao LPS. Métodos: Ratos com cânulas centrais (para microinjeção de drogas) e datatalogger (para registro de temperatura corporal) receberam uma dose baixa de lipopolissacarídeo (LPS; 100 γg.kg-1 intraperitonealmente) diariamente, por quatro dias consecutivos. A expressão de CBS e a taxa de produção de H2S na AVPO foi avaliada juntamente com a análise da sinalização febrigênica. Ratos tolerantes receberam um inibidor da síntese de H2S (AOA, 100 pmol.γL-1 icv) ou seu veículo no último dia. Resultados: A taxa de produção de H2S no hipotálamo (AVPO) e a expressão de CBS aumentaram em ratos tolerantes a endotoxina. Além disso, a inibição hipothalâmica do H2S reverteu a tolerância à endotoxina, restabelecendo a febre, os níveis plasmáticos de PGE2 e na AVPO sem alterar os surtos de citocinas plasmáticas ausentes. Conclusão: A tolerância à endotoxina não é apenas um reflexo da redução periférica para a liberação de citocinas, mas na verdade resulta de um conjunto complexo de mecanismos que atuam em vários níveis. A produção de H2S hipotalâmico modula a maioria desses mecanismos. (AU)

• Processo FAPESP: 16/09364-3 - Papel do sulfeto de hidrogênio endógeno na área preóptica modulando a tolerância ao LPS.
• Beneficiário: Bruna Maitan Santos
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado