Classificação molecular de ependimomas pediátricos

Autor(es)

Graziella Ribeiro de Sousa

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2018-08-29

Membros da banca

Luiz Gonzaga Tone; Andréia Machado Leopoldino; Elvis Terci Valera

• Orientador: Luiz Gonzaga Tone

Resumo

Introdução: Os ependimomas são tumores gliais raros e compreendem o terceiro tumor do sistema nervoso central mais frequente na infância. Apesar dos avanços terapêuticos, cerca de 50% dos pacientes desenvolvem recidiva local e 40% dos pacientes vão ao óbito. Uma das causas do insucesso das terapias é a alta heterogeneidade do tumor e a inconsistência do diagnóstico histológico. Em 2015, foi publicada pela primeira vez a caracterização molecular de ependimomas, sendo descrito nove subgrupos tumorais com perfis clínicos, demográficos e moleculares distintos. Objetivo: Estabelecer e padronizar a classificação molecular em amostras de ependimomas pediátricos e correlacionar a classificação com dados clínicos dos pacientes. Casuística e Métodos: Foram estudados 65 casos de ependimomas, diagnosticados no período entre 2001 a 2016 e provenientes do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto e de São Paulo e do Centro Infantil Boldrini-Campinas. Vinte e seis casos eram ependimomas supratentoriais, classificados com base na presença de fusões gênicas C11orf95-RELA, YAP1-MAMLD1 e YAP1-FAM118B utilizando RT-PCR seguida por sequenciamento de Sanger. Trinta e nove casos de fossa posterior foram classificados em Grupos A, B ou não A e B através do perfil de expressão proteica e gênica dos marcadores: LAMA2, NELL2 e TNC utilizando imuno-histoquímica e PCR quantitativo em tempo real, respectivamente. Resultados: Dentre os ependimomas supratentoriais foram identificadas três amostras primárias e cinco amostras recidivadas com presença de fusão RELA, média de idade de 7 anos (variação de 2,6-13,7 anos), predominância do sexo masculino e grau de ressecção cirúrgica completa. Já a fusão YAP1- MAMLD1 foi identificada em quatro casos, diagnosticados em crianças mais novas, média de idade de 0,9 anos (variação de 0,75-2 anos). Adicionalmente, foi encontrado um caso variante em ependimoma supratentorial, denominado fusão C11orf95-LOC-RELA. Dentre os casos de ependimoma de fossa posterior, foram identificadas 26 amostras primárias e sete recidivas sugestivas de pertencerem ao Grupo A (LAMA2+/ NELL2 -) e seis amostras do Grupo não-A e não-B (LAMA2 +/ NELL2 + e LAMA2 -/NELL2-). Entre os pacientes considerados Grupo A, 90% (24/28) apresentaram marcação positiva para TNC, indicando serem tumores de pior prognóstico. A expressão gênica de LAMA2 e NELL2 apresentou correlação negativa e os genes TNC e LAMA2 uma correlação positiva, p<0,01 e p<0,05, respectivamente. Em ependimoma de fossa posterior Grupo A, os pacientes submetidos às ressecções completa e incompleta apresentaram diferença significativa na sobrevida global (5 anos) de 71,2% ± 14,5% versus 21,4% ± 17,8%, p< 0,01 e na SLE (2 anos) 63,5% ± 14,8% versus 25% ± 15.3%, p <0.001. Conclusões: De acordo com os resultados obtidos foi possível estabelecer a classificação molecular em uma casuística brasileira, seguindo os padrões descritos na literatura. Dados gerados a partir dessa padronização serão de fundamental importância para melhoria da estratificação tumoral, contribuindo tanto para determinação de estratégicas terapêuticas subgrupo-específicas, quanto na busca de novos alvos terapêuticos. (AU)

• Processo FAPESP: 16/23972-6 - Classificação molecular de ependimomas pediátricos
• Beneficiário: Graziella Ribeiro de Sousa
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado