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Importância da via de sinalização dependente de ERK5 na diferenciação de linfócitos Th17 e Treg e no desenvolvimento da encefalomielite autoimune experimental

Texto completo
Autor(es):
Douglas da Silva Prado
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Tese de Doutorado
Imprenta: Ribeirão Preto.
Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
Data de defesa:
Membros da banca:
José Carlos Farias Alves Filho; Alexandre Salgado Basso; Niels Olsen Saraiva Câmara; Sabrina Francesca de Souza Lisboa
Orientador: José Carlos Farias Alves Filho
Resumo

ERK5 (quinase regulada por sinal extracelular 5) é um membro atípico da família das MAPK, uma vez que tem função de regular a atividade de fatores de transcrição por ligação proteína-proteína, de forma independente da sua função quinase. De forma interessante, ERK5 é ativado em diferentes tipos celulares por TGF-β, o qual modula a diferenciação de linfócitos T reguladores (Treg) e Th17. Esses dois subtipos de linfócitos T CD4 são responsáveis por modular o desenvolvimento de doenças autoimunes. Enquanto as Treg controlam a homeostasia e manutenção da tolerância imunológica, os linfócitos Th17 são as células efetoras auto-reativas que orquestram o dano tecidual. Desta forma, ERK5 poderia ser ativado por TGF-β também em linfócitos Treg e Th17 e assim, modular a diferenciação destas células, as quais são importantes para o desenvolvimento de um modelo animal de doença autoimune, como a EAE (encefalomielite autoimune experimental). Assim, a função de ERK5 na diferenciação de células Treg e Th17 e a participação de TGF-β para ativação e efeitos de ERK5 foram investigados por meio de cultura de linfócitos T CD4 naïve. Além disso, foi avaliado o papel de ERK5 no modelo de EAE, o qual foi induzido pela injeção subcutânea de uma emulsão contendo MOG35-55. Nesse estudo, foi demonstrado que TGF-β induziu a fosforilação de ERK5 em células Treg e Th17. Além disso, a inibição dessa MAPK ou sua deleção reduziu a diferenciação de linfócitos Treg e aumentou a de Th17, um processo que foi independente da sinalização de MEK5 ou da atividade quinase de ERK5. A citocina TGF-β, por sua vez, mediou os efeitos promovidos por ERK5, bem como a translocação nuclear dessa MAPK. Desta forma, nossos dados sugerem que a localização nuclear de ERK5 deve ser importante para a sua função na diferenciação de células Treg e Th17. Por fim, a deficiência de ERK5 em linfócitos T CD4 levou a um maior desenvolvimento da EAE, o que foi associado a menor frequência de células Treg e maior de Th17. Portanto, este estudo demonstra um papel inédito de ERK5 na modulação da diferenciação de linfócitos Treg e Th17 e no desenvolvimento da EAE, sendo um possível alvo farmacológico no desenvolvimento de novas terapias para o tratamento de doenças autoimunes. (AU)

Processo FAPESP: 16/05377-3 - Importância da via de sinalização dependente de ERK5 na diferenciação de linfócitos Th17 e Treg e no desenvolvimento da encefalomielite autoimune experimental
Beneficiário:Douglas da Silva Prado
Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado