Efeitos da imunoterapia com PMAPA associada à terapia antiangiogênica no tratamento de lesões prostáticas quimicamente induzidas em ratos

Autor(es)

Letícia Montanholi Apolinário

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2016-12-15

Membros da banca

Wagner José Fávaro; Carmen Silvia Passos Lima; Valtencir Zucolotto; Luiz Gustavo de Almeida Chuffa; Leopoldo Alves Ribeiro Filho

• Orientador: Patrick Vianna Garcia; Wagner José Fávaro

Resumo

O baixo grau de eficácia das atuais terapias contra as lesões prostáticas proliferativas pode estar relacionado à modulação dos receptores de hormônios esteroides, aos mecanismos de reparo tecidual, à angiogênese e às espécies reativas de oxigênio. A natureza multifacetada do processo de angiogênese em neoplasias malignas sugere que a combinação de fármacos antiangiogênicos com agentes que modulem espécies pró e antioxidantes pode ser mais eficaz do que as terapias envolvendo um único agente. Neste cenário, destaca-se o PMAPA, um imunomodulator que abre uma nova perspectiva para o combate de alguns tipos de cânceres, incluindo o prostático. Neste trabalho, caracterizamos e comparamos os efeitos morfológicos e moleculares da terapia antiangiogênica com TNP470 associada ao imunomodulador PMAPA no tratamento de lesões prostáticas e buscamos estabelecer possíveis mecanismos de ação dessas terapias envolvendo fatores indutores e reparadores de lesão celular, receptores de hormônios sexuais esteroides, angiogênese e enzimas antioxidantes. Dos 25 ratos machos da linhagem Fischer 344 utilizados, 5 foram considerados controles e 20 receberam 15 mg/Kg de MNU na cápsula do lobo ventral prostático para indução das lesões prostáticas. Dos 20 animais, 5 receberam TNP470 (15mg/kg), subcutâneo, 3 vezes por semana durante 30 dias, 5 receberam PMAPA (5mg/kg) pela mesma via e período, 5 receberam TNP470 e PMAPA e outros 5 receberam salina. Após o tratamento, amostras do lobo ventral prostático de todos os animais foram coletadas, pesadas e normalizadas pelo peso corporal de cada animal e submetidas à análise histopatológica, à imunohistoquímica e ao Western Blotting. Nossos resultados demonstraram que nosso método de indução química de lesões prostáticas foi eficaz na promoção de lesões pré-malignas (PIN e PIA) e malignas (adenocarcinoma de graus baixo, intermediário e alto) em animais da linhagem Fischer 344, tornando-o um modelo adequado para ensaios de eficácia e toxicidade de novas perspectivas terapêuticas contra o câncer de próstata. Os fármacos PMAPA e TNP470 atuaram de modos diferentes em lesões pré-neoplásicas e neoplásicas e interferiram nas vias de reparo tecidual, do estresse oxidativo e da angiogênese e também nos níveis dos receptores hormonais. O PMAPA demonstrou significante atividade antitumoral contra o adenocarcinoma de grau intermediário e de alto grau e também foi eficaz contra a atrofia inflamatória proliferativa (PIA). A associação do PMAPA com o TNP470 foi a melhor abordagem terapêutica contra a PIN e contra a PIA, porém foi menos eficiente contra o adenocarcinoma prostático do que a terapia apenas com PMAPA (AU)

• Processo FAPESP: 13/01600-1 - Efeitos da imunoterapia com P-MAPA associada à terapia antiangiogênica no tratamento de lesões prostáticas induzidas quimicamente em ratos
• Beneficiário: Letícia Montanholi Apolinário
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado