Investigações sobre os mecanismos moleculares da angiogênese com base em dados de expressão gênica num modelo murino, e sua aplicação no prognóstico do câncer de mama

Autor(es)

Jhonatas Sirino Monteiro

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Matemática e Estatística (IME/SBI)
• Data de defesa: 2022-09-27

Membros da banca

João Carlos Setubal; David Corrêa Martins Junior; Eduardo Moraes Rego Reis; Israel Tojal da Silva

• Orientador: João Carlos Setubal; Ricardo José Giordano

Resumo

A angiogênese é o processo de formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos pré-existentes. A angiogênese fisiológica é bastante restrita durante a fase adulta e ela ocorre sob delicado controle da expressão gênica. Doenças dependentes de angiogênese, como retinopatias e câncer, induzem fatores capazes de alterar a expressão desses genes, promovendo um desenvolvimento desordenado de novos vasos sanguíneos, sendo esse processo caracterizado como angiogênese patológica. Sabe-se que o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) é um dos principais componentes que orquestram a angiogênese e, portanto, esse fator tornou-se um alvo terapêutico para o tratamento de doenças dependentes da angiogênese. Essas terapias são eficazes, mas uma fração importante dos pacientes é refratária ou torna-se resistente à terapia anti-VEGF. Outra dificuldade são os efeitos adversos, uma vez que o VEGF também é importante para a sobrevivência das células endoteliais. Por isso, terapias alternativas mais eficientes e com menos efeitos colaterais são necessárias. Nas últimas décadas, com os avanços das tecnologias genômicas, constatou-se que os RNAs não-codificantes (ncRNAs) têm papel central na regulação gênica, incluindo a angiogênese. Com isso em mente, o presente trabalho buscou identificar ncRNAs importantes na angiogênese para produzir uma rede integrada de mRNAs e ncRNAs da angiogênese patológica. Foram produzidas duas redes de regulação gênica, onde cada uma representa uma fase da neovascularização: (1) a resposta inicial à hipóxia e (2) a consequente proliferação, migração e diferenciação das células endoteliais durante o processo de neovascularização. A medicina de precisão é uma área que busca desenvolver terapias direcionadas para cada paciente. Por exemplo, qual paciente responde ou não a determinado medicamento. Utilizando os genes identificados nas duas redes, desenvolvemos 3 assinaturas gênicas de angiogênese com valor prognóstico para pacientes com câncer de mama, outra doença dependente da angiogênese. Paralelamente, foram identificadas 60 variantes diferencialmente expressas e, portanto, possíveis alvos terapêuticos seletivos da angiogênese patológica. Coletivamente, os resultados desses estudos demonstram o potencial das redes gênicas produzidas para o desenvolvimento de novas terapias ou métodos diagnósticos para as doenças dependentes da angiogênese. (AU)

• Processo FAPESP: 19/05287-2 - Determinação e análise da rede de regulação gênica da angiogênese num modelo murino
• Beneficiário: Jhonatas Sirino Monteiro
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado