Exercício físico como sincronizador do ritmo circadiano no câncer.

Autor(es)

Alexandre Abilio de Souza Teixeira

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI)
• Data de defesa: 2020-12-04

Membros da banca

José Cesar Rosa Neto; Alison Colquhoun; Valdir de Aquino Lemos; Fábio Santos de Lira

• Orientador: José Cesar Rosa Neto

Resumo

Alterações do ritmo circadiano estão relacionadas ao desenvolvimento e crescimento do câncer e os mecanismos moleculares subjacentes a este efeito ainda precisam ser mais estudados. No entanto, sabe-se que o exercício físico pode sincronizar o ritmo circadiano, atuando na modulação do sistema psiconeuroimunoendócrino. O desenvolvimento do tumor, por sua vez, promove alterações no equilíbrio desse sistema resultando em perturbação do ritmo circadiano. Um programa regular de exercício físico pode ser uma intervenção útil e de baixo custo como estratégia para melhorar a qualidade de vida de pacientes e sobreviventes do câncer. Assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar se os mecanismos envolvidos na inibição do crescimento tumoral pelo treinamento físico podem estar associados com o papel cronomarcador do exercício físico. Métodos: Foram utilizados camundongos da linhagem C57BL/6J divididos em 4 grupos: controle (CTL); Tumor (LLC); Tumor + Treino no mesmo horário do dia (LLC+T(ZT2)); Tumor + Treino em horários alternados (LLC+T(ZTAlt)). Os animais foram submetidos ao treinamento aeróbio no terceiro dia após a inoculação do tumor. Foram realizadas 14 sessões de treino, compreendendo 5 sessões na primeira e 5 sessões na segunda semana e 4 sessões na terceira semana (60 minutos a 60% da velocidade máxima). Os animais foram eutanasiados com 21 dias após inocular o tumor, a cada 4 horas do dia, até completar 24 horas (ZT0, ZT4, ZT8, ZT12, ZT16 e ZT20). No músculo esquelético gastrocnêmio foram feitas as análises da expressão gênica dos clock genes (Clock, Bmal1, Per1, Per2, Per3 Cry1, Cry2, REV ERB &#945, Ror &#945 e Ror &#946), Ampk, Atrogina-1, Murf1 e GAPDH. A determinação das concentrações de TNF- &#945 , IL-1 &#946 , MCP-1, IFN-, VEGF, IL-10 e IL-4 foram realizadas no músculo gastrocnêmio e no tumor. Resultados: O treino reduziu o peso total quando comparado com o grupo LCC. Apenas o grupo LLC+T(ZTAlt) teve redução no peso quando comparado com o grupo CTL. O peso do tumor foi menor no grupo LLC+T(ZTAlt) quando comparado com o grupo LLC. Os músculos EDL e sóleo apresentaram maior peso no grupo LLC+T(ZT2) quando comparado com o grupo LLC. O exercício em diferentes horários reduziu a concentração de glicose quando comparado com o grupo LLC (ZT8). O treinamento físico praticado em horários alternados foi capaz de aumentar a expressão no gene Per1(ZT4) quando comparado com os grupos sedentários. O grupo LLC+T(ZT2) teve aumento da expressão de Per2 quando comparado com o grupo CTL no ZT0 e ZT4, já o grupo LLC+T(ZTAlt) apresentou aumento do Per2 quando comparado com o grupo CTL e LLC apenas no ZT4. Na análise feita no gene Per3, o grupo LLC+T(ZTAlt) apresentou maior expressão no ZT4 quando comparado com os grupos CTL e LLC. A expressão gênica da AMPK foi aumentada no período claro e a Atrogina-1 reduzida, ambos no grupo LLC+T(ZT2). Atrogina-1 estava aumentada no grupo LLC+T(ZTAlt) no ZT20 quando comparado com o grupo CTL. Ainda no músculo gastrocnêmio, a concentração proteica do TNF- foi maior no grupo LLC(ZT16) quando comparado com os grupos CTL e LLC+T(ZTAlt). Já o VEGF estava aumentado no grupo LLC quando comparado com o grupo LLC+T(ZTAlt). A IL-10 (ZT16) estava aumentada no grupo LCC quando comparado com os grupos CTL e LLC+T(ZT2 e ZTAlt). No mesmo ZT o grupo LLC+T(ZTAlt) apresentou menor concentração da IL-10 quando comparado com o grupo CTL e LLC+T(ZT2). A IL-4 apresentou aumento da concentração no ZT16 no grupo LLC+T(ZT2) quando comparado com os grupos CTL e LLC+T(ZTAlt). No tumor, TNF- &#945 mostrou efeito do exercício físico em horários alternados, com aumento no grupo LCC+T(ZTAlt) no ZT16 quando comparado com o grupo LLC+T(ZT2). A IL-10 e IL-4 também foram mais expressas no grupo LLC+T(ZTAlt)(ZT4). Conclusão: O exercício físico mostrou ser um grande modulador do relógio circadiano no músculo esquelético, promovendo efeitos protetores ao músculo, além de atenuar o crescimento tumoral. (AU)

• Processo FAPESP: 15/16777-0 - Exercício físico como um sincronizador dos ritmos circadianos no câncer
• Beneficiário: Alexandre Abilio de Souza Teixeira
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado