Interações molecular e funcional entre autofagia e inflamassoma na leucemia mieloide aguda

Autor(es)

Brunno Gilberto Santos de Macedo

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2024-01-17

Membros da banca

Fabíola Traina

• Orientador: Fabíola Traina

Resumo

Leucemia mieloide aguda (LMA) consiste em um grupo de cânceres hematológicos cuja patogênese reside na aquisição de múltiplas alterações genéticas e epigenéticas pelas célulastronco e progenitoras hematopoiéticas. As alterações moleculares que conduzem a LMA, além de atribuírem características de célula-tronco aberrantes e aptidão biológica aprimorada às células, são conhecidas por reprogramar processos biológicos e remodelar a medula óssea hematopoiética em um ambiente favorável ao desenvolvimento da leucemia e às funções tumorais para assegurar sua progressão e manutenção. Autofagia é um processo catabólico dependente de lisossomo que permitem às células adaptarem-se a estressores tais quais privação nutricional, organelas danificadas ou senescentes e estresse oxidativo. Na LMA, células-tronco leucêmicas são dependentes da autofagia para conciliar suas características metabólicas e evitar o estresse oxidativo. Mitofagia é ativamente desempenhada para manter a renovação mitocondrial e evitar estresse diferenciativo que poderia promover exaustão das células-tronco leucêmicas. Diversas evidências também apontam que o status inflamatório desempenha papel crucial sobre a seleção e evolução clonal a neoplasias mieloides. Inflamassomas são complexos proteicos citoplasmáticos e principais fontes de interleucina-1β (IL-1β), citocina descrita como associada a benefício para células de LMA e supressão da hematopoiese normal. Autofagia e inflamassoma são processos integrados em células normais. Autofagia remove importantes gatilhos para o inflamassoma e insuficiência autofágica é uma marca para doenças inflamatórias relacionadas ao envelhecimento. Nos questionamos se e como autofagia e inflamassoma interagem molecular e funcionalmente na LMA e se tal interação pode ser aproveitada para substanciar melhorias clínicas. Empregando dados publicamente disponíveis de coortes de LMA, nós observamos forte e positiva correlação entre a expressão de genes centrais à autofagia e inflamassoma, o que entendemos por indício de relação mútua regulatória. A deconvolução transcricional demonstrou que ambos os compartimentos de células malignas e estromais com assinatura molecular compatível a células monocíticas são responsáveis pela expressão dos genes associados a autofagia e inflamassoma. A análise de enriquecimento de conjuntos gênicos de amostras FLT3-ITD esclareceu que autofagia e inflamassoma estão consistentemente associados à má resposta a inibidores de FLT3, e que o enriquecimento dos processos são fatores preditivos fortemente associados ao fenótipo de má resposta ex vivo. Embora não tenhamos conseguido reproduzir os achados de viabilidade celular in vitro utilizando células MOLM13 FLT3-ITD, nós observamos que o estresse metabólico é um fator importante para a produção diferencial de IL-1β e a ativação não canônica do inflamassoma é presente na LMA. Estes achados podem corroborar para posteriores investigações como meios para aprofundar os conhecimentos em como vias altamente conservadas de sobrevivência celular no âmbito tumoral e o remodelamento microambiental podem interagir e como eles podem ser aproveitados para aprimoramento do manejo e tomada de decisão clínica ao integrarem e suportarem estratégias terapêuticas que promovam uma abordagem mais ampla a uma doença de tamanha heterogeneidade e complexidade clínica como a LMA. (AU)

• Processo FAPESP: 22/03871-1 - Investigação molecular e funcional da correlação entre autofagia, inflamassoma NLRP3 e hemostasia na leucemia mieloide aguda
• Beneficiário: Brunno Gilberto Santos de Macedo
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado