Vesículas extracelulares como mediadoras da quimiorresistência adquirida e da resposta imunológica em câncer de mama

Autor(es)

Patrick Wellington da Silva dos Santos

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Ribeirão Preto.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (PCARP/BC)
• Data de defesa: 2025-03-26

Membros da banca

Fausto Bruno dos Reis Almeida; Alexandre Ferro Aissa; Diego Villa Clé; Maria Carolina de Oliveira Rodrigues

• Orientador: Fausto Bruno dos Reis Almeida

Resumo

O câncer de mama é uma das principais causas de mortes por câncer em mulheres em todo o mundo, representando um significativo problema de saúde público. As abordagens terapêuticas disponíveis, como cirurgias, imunoterapia e quimioterapia, têm sido eficazes no combate ao combate ao câncer de mama, mas a resistência adquirida dos tumores durante o tratamento permanece como uma das principais causas de falha terapêutica e mortalidade. Um dos mecanismos subjacentes à quimiorresistência adquirida envolve a comunicação intercelular mediada por vesículas extracelulares (VEs), que podem transportar substâncias, como transportadores de efluxo e miRNAs, capazes de promover a sobrevivência de células inicialmente sensíveis aos agentes quimioterápicos. Neste estudo, investigamos as alterações na transcrição gênica de células sensíveis ao tratamento, induzidas pelas VEs derivadas de linhagens de câncer de mama resistentes ao tamoxifeno e à doxorrubicina. O objetivo foi compreender como essas modificações genéticas podem promover a quimiorresistência adquirida, inibir apoptose e aumentar a viabilidade celular. Nossos resultados sugerem que a quimiorresistência adquirida está fortemente associada à capacidade das VEs derivadas de células resistentes de aumentar a expressão de genes relacionados a diferentes classes de transportadores de efluxo. Esses transportadores estão diretamente envolvidos na melhoraria da sobrevivência e viabilidade das células sensíveis, previamente expostas às VEs resistentes, antes da administração dos fármacos. Adicionalmente, observamos que as VEs liberadas por células resistentes reduziram a expressão de genes relacionados ao sistema imunológico, o que pode favorecer a evasão da vigilância imunológica e bloquear os mecanismos de morte celular nas células tumorais sensíveis. Para aprofundar essa análise, estimulamos macrófagos humanos com as VEs derivadas de células resistentes, com o objetivo de explorar o impacto dessas vesículas na modulação da resposta imune. Os dados indicaram que macrófagos expostos às VEs de células tumorais quimiorresistentes apresentaram um perfil de secreção de citocinas pró-inflamatórias, um fenômeno que pode ser explorado no desenvolvimento de novas estratégias imunoterapêuticas. Este estudo é pioneiro na análise do transcriptoma de células sensíveis ao tratamento expostas às VEs de células resistentes, fornecendo novas evidências de que as VEs desempenham um papel fundamental na indução da quimiorresistência adquirida. Elas modulam uma série de processos celulares, contribuindo para o desenvolvimento da resistência terapêutica e abrindo novas possibilidades para intervenções terapêuticas inovadoras. (AU)

• Processo FAPESP: 19/25826-5 - Papel das vesículas extracelulares derivadas de linhagem celular de câncer de mama humano na regulação imune e na quimioresistência adquirida
• Beneficiário: Patrick Wellington da Silva dos Santos
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado