Explorando a Modelagem Híbrida de Vias de Sinalização Celular: Combinando Redes Neurais e EDOs para Enfrentar o Problema da Falta de Isolamento

Autor(es)

Ronaldo Nogueira de Sousa

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: São Paulo.
• Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Matemática e Estatística (IME/SBI)
• Data de defesa: 2025-12-15

Membros da banca

Marcelo da Silva Reis; Joao Meidanis; André Santanchè; Ricardo Zorzetto Nicoliello Vencio

• Orientador: Marcelo da Silva Reis; Ronaldo Fumio Hashimoto

Resumo

Vias de sinalização celular regulam processos biológicos essenciais por meio de interações bioquímicas complexas. Modelos mecanísticos tradicionais, baseados em equações diferenciais ordinárias (EDOs), buscam representar essas dinâmicas utilizando o conhecimento bioquímico estabelecido. Entretanto, tais modelos frequentemente assumem que o subsistema modelado se comporta de forma isolada. Na prática, essa suposição raramente se confirma: componentes de sinalização interagem com espécies externas e vias paralelas, resultando em modelos incompletos incapazes de reproduzir adequadamente observações experimentais, um desafio conhecido como problema da falta de isolamento. Esta tese investiga a modelagem híbrida como uma estratégia para solucionar essa limitação. Especificamente, combinamos modelos mecanísticos baseados em EDOs com redes neurais orientadas por dados, a fim de aproximar contribuições latentes ou não modeladas. Essa formulação híbrida utiliza Equações Diferenciais Universais (UDEs), possibilitando a incorporação de conhecimento mecanístico prévio enquanto oferece flexibilidade para inferir interações desconhecidas diretamente a partir dos dados. A metodologia foi avaliada em três fases: (i) modelos sintéticos controlados, (ii) um modelo realista do ciclo celular com dados sintéticos e (iii) séries temporais proteômicas reais. Os resultados mostram que modelos híbridos superam consistentemente modelos puramente mecanísticos baseados em EDOs, especialmente diante de perturbações ou condições de observabilidade parcial. Em todos os cenários experimentais, os modelos híbridos apresentaram maior precisão preditiva, refletida em valores significativamente menores de MAE e SMAPE, e demonstraram forte capacidade de generalização para novas condições iniciais. Notavelmente, o componente neural foi capaz de capturar contribuições de sinalização ausentes, melhorando a reconstrução das trajetórias sem comprometer a interpretabilidade biológica. Esses achados destacam o potencial da modelagem híbrida para superar a falta de isolamento inerente à modelagem de vias de sinalização celular. Ao integrar componentes mecanísticos e orientados a dados, este trabalho oferece um arcabouço computacional capaz de representar melhor a complexidade biológica, ampliando a aplicabilidade da modelagem dinâmica em biologia de sistemas. (AU)

• Processo FAPESP: 19/24580-2 - Seleção bayesiana de modelos dinâmicos de vias não isoladas de sinalização celular
• Beneficiário: Ronaldo Nogueira de Sousa
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto