"Modulação noradrenérgica do sistema kisspeptina/GnRH e genes do relógio biológico no pico de LH induzido por estradiol em ratas"

Resumo

Em roedores, os picos pré-ovulatórios do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) e do hormônio luteinizante (LH) são induzidos pelo aumento nas concentrações plasmáticas de estradiol associado à um sinal neural circadiano. Os neurônios kisspeptinérgicos da área periventricular rostral do terceiro ventrículo na área pré-óptica (APO) constituem o principal sinal estimulatório aos neurônios GnRH para a deflagração dos picos de GnRH/LH. A noradrenalina (NA) é um dos principais moduladores da secreção de GnRH e fibras noradrenérgica são encontradas em íntima aposição com os neurônios kisspeptinérgicos. No presente estudo, nós avaliamos se o sistema kisspeptina/GnRH é modulado pelo sistema noradrenérgico durante o pico de LH induzido pelo estradiol. Para tanto, ratas ovariectomizadas com reposição estrogênica (OVX+E) receberam injeções intraperitoneais de prazosin (um antagonista alfa-1 adrenérgico), ou veículo (controles) e foram decapitadas a cada duas horas das12-16h e a cada hora durante o pico de LH. O sangue foi colhido para a dosagem de LH e o encéfalo removido para 1) quantificação do RNAm para kisspeptina e dos genes do relógio, Per1 e Bmal1, na área pré-óptica (APO) e núcleo arqueado (ARC), 2) dosagem de kisspeptina e GnRH na eminência mediana (EM) e de kisspeptina na APO, ARC e EM. Um grupo adicional de ratas foi perfundido para imuno-detecção de kisspeptina e receptor alpha-1adrenérgico em neurônios da APO e do núcleo ARC. Nas ratas controles, o conteúdo de kisspeptina na ME aumentou 2 horas antes do aumento do conteúdo de GnRH e do início do pico de LH. O tratamento com prazosin preveniu parcialmente o aumento de kisspeptina na EM, bloqueou completamente o aumento de GnRH e parcialmente o pico de LH. Na APO, o aumento circadiano da expressão gênica de kisspeptina, bem como do conteúdo deste neuropeptídeo foram abolidos pelo prazosin em associação com uma interrupção da fase circadiana dos picos de expressão dos genes do relógio, Per1 e Bmal1. No núcleo ARC, o prazosin aumentou os níveis de RNAm para kisspeptina em quase todos os horários estudados, indicando que a ativação dos receptores alfa-1 adrenérgicos no núcleo ARC parece ter um papel no mecanismo de feedback negativo exercidos pelo estradiol. O efeito do prazosin nos neurônios kisspeptinérgicos deve ser indireto, uma vez que não foram encontrados receptores alfa-1 adrenérgicos nos neurônios kisspeptinérgicos de nenhuma das duas áreas estudadas. Em suma, nossos dados mostraram que a NA modula indiretamente o sistema kisspeptinérgico na APO para permitir a ocorrência do pico de LH e revelam um papel potencial para a NA nas vias de controle circadiano que regulam este pico.