Estudos sobre a biossíntese e biossíntese combinatória do poliéter ionóforo salinomicina

Resumo

Um considerável número das drogas comercialmente disponíveis na atualidade é baseado ou inspirado em produtos naturais. Dentre os produtos naturais com maior aplicação, destacam-se os policetídeos complexos e os peptídeos não-ribossomais, metabólitos que combinam a alta complexidade estrutural a uma ampla gama de atividades terapêuticas. A produção destes metabólitos tem sido observada em inúmeros organismos como bactérias, fungos, insetos, dinoflagelados, moluscos e esponjas. Entretanto, as actinobactérias cultiváveis são certamente os produtores mais prolíficos e versáteis destas classes de metabólitos. Em especial, no caso das actinobactérias, a enzimologia do arranjo linear das policetídeo sintases (PKSs) e do peptídeo não-ribossomal sintetases (NRPSs) é razoavelmente bem estabelecida. Sabe-se que existe uma correspondência direta entre a sequência do módulo no gene parental que produz estas enzimas e o produto final obtido. Os genes que codificam para os complexos multienzimáticos que atuam neste arranjo estão organizados em um arranjo colinear, uma característica que permite a "evolutibilidade" destes sistemas, ou seja, modificações cuidadosas das unidades de DNA do gene parental (que codifica os diversos módulos e domínios enzimáticos) podem resultar em modificações das enzimas modulares e consequentemente do metabólito resultante. O estudo proposto neste projeto envolve o entendimento dos mecanismos envolvidos na biossíntese da salinomicina, um policetídeo do grupo dos poliéteres ionóforos que tem atraído muita atenção atualmente em função dos efeitos observados deste metabólito sobre células-tronco do câncer. A elucidação das etapas biossintéticas em associação ao cluster de genes que codifica para o sistema multienzimático permite empregar ferramentas de engenharia metabólica (biossíntese combinatória) para a obtenção de análogos estruturais da salinomicina. Portanto, entender os mecanismos de catálise e controle estereoquímico envolvido na reação de abertura dos epóxidos formados ao longo do processo de biossíntese da salinomocina pode permitir a obtenção de análogos estruturais de forma a compreender as relações entre estrutura e função associadas à atividade farmacológica observada para a salinomicina. (AU)