Sítios de interação alternativos em receptores nucleares e sua viabilidade como alvos terapêuticos usando triagem computacional e experimental

Resumo

Receptores nucleares são reguladores fundamentais de diversos processos biológicos nos quais atuam controlando a transcrição em eucariotos, modulando de maneira ligante dependente. Há neles cavidades que interagem com ligantes na superfície do domínio aceptor de ligantes, as quais podem ser usadas na ligação a pequenas moléculas orgânicas que alteram as interações proteína- proteína e portanto podem antagonizar as funções de um NR. Estudos com mutantes mostraram a importância destes sítios para a funcionalidade da proteína e portanto a validam como alvo terapêutico. Apesar o obvio potencial terapêutico não há inibidores em testes clínicos até o momento. Esta abordagem abre uma porta para o desenvolvimento de um conjunto de novos moduladores da atividade dos receptores nucleares atuando contra diversas doenças como o câncer e diabetes. Há uma imensa quantidade de informação estrutural sobre o mecanismo e regulação dos NR e nesse sentido a implementação de uma abordagem computacional para triagem combinado com as tecnologias de high-throughput screening (HTS) serão um marco na identificação de moduladores específicos para os NR. Este projeto busca a combinação de metodos in silico e in vitro para interferir com a atividade dos NR e seus ligantes em células humanas. (AU)