Estudo das aurora quinases como potenciais biomarcadores e a correlação com a disfunção de PKA em tumores adrenocorticais

Resumo

Carcinomas adrenocorticais são tumores relativamente raros. Entretanto, uma mutação no gene TP53, comumente encontrada no sul do Brasil, aumenta a predisposição à doença. Não há terapias efetivas para estágios avançados de carcinomas adrenocorticais, o que leva a um baixo índice de sobrevivência para pacientes com tumores no estágio IV. Portanto, a descoberta de novos alvos terapêuticos e novos métodos para diagnóstico precoce da doença é de grande importância para o tratamento de tumores adrenocorticais. Diversos estudos sugerem que a desregulação das Aurora quinases podem estar fortemente associadas com a tumorigênese. Um estudo realizado por nosso grupo mostrou que tratamento de uma linhagem celular de câncer adrenocortical com o inibidor de Aurora quinases, AMG 900, diminui a proliferação celular e a síntese de hormônio. PKA é uma enzima importante que controla a secreção do hormônio cortisol e ativa Aurora quinase A, fosforilando o resíduo T288. Estudos mostram que a disfunção de PKA está associada com o desenvolvimento de tumores adrenocorticais. Assim, o objetivo deste estudo é investigar a relação da desregulação da PKA com a atividade de Aurora quinases e investigar as Aurora quinases como potenciais biomarcadores para diagnóstico e prognóstico de tumores adrencorticais. Nós pretendemos analisar o níveis de expressão de Aurora quinases em tumores adrenocorticais em diferentes estágios por imunohistoquímica e, posteriormente, correlacionar pacientes que possuem a disfunção de PKA com a atividade das Aurora quinases. Além disso, pretendemos inibir e estimular a via PKA/AMPc nas linhagens de tumor adrenocortical, H295R e CAR47, para posteriormente investigar a atividade das Aurora quinases. Considerando que as Aurora quinases são altamente expressas em linhagens tumorais, explorar essas quinases e suas atividades, pode ser uma ferramenta efetiva para novas estratégias para diagnóstico de tumores adrenocorticais e outros modelos de tumores na clínica. Em adição, os dados obtidos nos permitirão estabelecer uma estratégia efetiva para predição de sobrevivência em pacientes com tumores adrenocorticais, além de correlacionarmos com a disfunção de PKA, que tem se mostrado um potente regulador do desenvolvimento de tumores adrenocorticais, com a atividade de Aurora quinases. Esse trabalho será realizado em colaboração com o Dr. Constantine Stratakis e seu grupo de pesquisa na Seção de Endocrinologia e Genética, NICHD, NIH. O laboratório do Dr. Stratakis tem estudado extensivamente o sistema PKA em doenças de adrenal e tem um excelente recorde de publicação nesta área. (AU)