Validação de novos peptídeos potencialmente inibidores do eixo MIF/CD74 como estratégia para a reversão da imunotolerância do microambiente tumoral: uma abordagem pré-clínica e combinatória para o tratamento do melanoma metastático

Resumo

O melanoma cutâneo é um câncer de alta letalidade cujo insucesso terapêutico é atribuído à resistência imposta pelo microambiente tumoral. Apesar das células de melanoma serem incomumente imunogênicas, elas se adaptaram para suprimir a imunidade inata e adaptativa por meio da expressão de diversas citocinas que desempenham um papel central na imunoedição. Uma dessas citocinas é o fator inibitório de migração de macrófagos (MIF), o qual desempenha um importante papel tolerogênico e favorece o crescimento tumoral. Ele é altamente expresso pelas células de melanoma e células estromais, modulando assim o perfil de citocinas imunosupressoras do microambiente tumoral. A ligação do MIF ao seu receptor principal, o CD74, forma um complexo com CD44, que inicia uma sinalização que envolve ativação de NF-ºB e Erk1/2 e indução da secreção de citocinas pró-inflamatórias. Tal sinalização exerce efeitos sobre os TAMs, DCs, linfócitos T reguladores e MDSCS, promovendo imunoedição tumoral que resulta no bloqueio funcional da resposta imune inata e adaptativa. Resultados preliminares gerados pelo nosso colaborador na Universidade de Liverpoo/UK mostraram que os produtos de secreção de células de melanoma B16F10 no sítio metastático, com a participação predominante de MIF, favorecem uma resposta tolerogênica por parte de DCs e macrófagos. A presença de CD74, nesses estudos, foi confirmada em modelo de macrófagos imortalizados, bem como em cultura primárias de bmDCs e bmMOs. A compreensão do papel do eixo MIF/CD74 no contexto da imunoedição do microambiente tumoral, a correlação com a resistência do tumor à resposta imune e a possível aplicação de novos peptídeos potencialmente inibidores daquele eixo, associados a tratamentos aprovados na clínica, constituem-se no objeto de estudo do presente Projeto. Ele visa aumentar a eficácia dos protocolos terapêuticos em uso. A proposição pré-clínica de uma nova abordagem imuno-associada para o tratamento do melanoma metastático serviria de base para um novo protocolo. Em resumo, o bloqueio funcional do eixo MIF/CD74 com nossos peptídeos C36L1, RIC1, RIC2, em associação com imunoterapia ou terapia-alvo atualmente aprovadas (e.g. anti-PD-1 ou sorafenibe), visam um aumento da eficácia reduzindo a resistência ao tratamento do melanoma.