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Terapia celular com macrófagos e Células NK moduladas ex vivo por peptídeos isolados de veneno animal: uma nova abordagem em imunoterapia para tratamento do câncer

Processo: 18/23559-7
Linha de fomento:Bolsas no Brasil - Doutorado
Vigência (Início): 01 de julho de 2019
Vigência (Término): 30 de abril de 2022
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Farmacologia Geral
Convênio/Acordo: Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)
Pesquisador responsável:Catarina Raposo Dias Carneiro
Beneficiário:Amanda Pires Bonfanti
Instituição-sede: Instituto de Biologia (IB). Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Campinas , SP, Brasil
Assunto(s):Imunoterapia   Terapia baseada em transplante de células e tecidos   Phoneutria nigriventer   Glioblastoma

Resumo

A imuno-oncologia é um campo emergente que está revolucionando o tratamento do câncer. Embora a maioria das estratégias imunomoduladoras tenha se concentrado no aumento da resposta das células T, houve um recente aumento do interesse em aproveitar o compartimento das células natural killer (NK). As respostas clínicas à imunoterapia adotiva baseada em células NK, no entanto, foram frustradas pela profunda imunossupressão induzida pelo microambiente do tumor, particularmente grave no contexto de tumores sólidos. Macrófagos associados ao tumor (TAMs) têm um papel proeminente na modulação supressora do microambiente tumoral, e foi demonstrado que essas células estão envolvidas na inativação de células NK estimuladas in vitro e transferidas adotivamente para pacientes com câncer. A interação entre TAMs e células NK pode ser, portanto, um alvo terapêutico prospectivo para melhorar as terapias celulares contra o câncer, e moléculas que tenham essas duas células como alvo têm potencial para serem agentes imunoadjuvantes. Tem sido demonstrado que biomoléculas dos venenos de escorpião e aranha apresentam efeito quimioterápico e imunomodulador. Resultados recentes do nosso grupo de pesquisa demonstraram que o veneno da aranha Phoneutria nigriventer (PnV) (Ctenidae, Araneomorphae) teve efeito citotóxico em células tumorais, em modelos in vitro e in vivo. Entretanto, enquanto em modelo in vitro o veneno reduziu a viabilidade celular em cerca de 25%, o volume final do tumor xenogênico desenvolvido em camundongos imunodeficientes tratados com PnV foi aproximadamente 90% menor do que nos animais controle (sem tratamento). Esses dados levaram à hipótese de que o veneno poderia agir no microambiente tumoral, contribuindo para o combate ao tumor através da imunomodulação, especificamente da imunidade inata, uma vez que o modelo xenográfico carece de resposta adaptativa. De fato, ensaios preliminares in vitro indicaram um papel modulador do veneno em macrófagos, aumentando a atividade fagocítica e a infiltração dessas células em tumor implantado em camundongos tratados com PnV; também, houve aumento da proporção de células NK isoladas do baço de animais tratados cronicamente com o veneno, em comparação com os animais controle. Portanto, corroborando com a hipótese aventada, o veneno parece estimular a resposta inata mediada por macrófagos e células NK. Considerando que TAMs são células supressoras possivelmente responsáveis pela inativação das células NK no ambiente tumoral, é possível que a ativação de ambas as células por componentes do veneno induza uma resposta imune inata mais efetiva contra as células neoplásicas. O presente estudo utilizará modelos in vitro (2D e 3D) para caracterizar os efeitos do PnV em células NK e macrófagos. Os modelos in vitro serão utilizados, ainda, para triagem (high throughput screening) com o objetivo de identificar o peptídeo (ou peptídeos) isolado do veneno, responsável pelos efeitos imunomodulatórios. Por fim, o presente projeto propõe avaliar, em modelo pré-clínico, o potencial da terapia crônica através de injeção sistêmica do peptídeo ativo, ou terapia celular crônica com macrófagos e células NK moduladas ex vivo pelo peptídeo e transferidas adotivamente para animais com implante tumoral xenogênico e singênico. Além disso, está sendo proposto um período de estágio no exterior (bolsa BEPE - Plano de Trabalho em anexo), com o objetivo de caracterizar os mecanismos do veneno em macrófagos. A experiência com o grupo no exterior (Thomas Jefferson University, Philadelphia, US) contribuirá para o desenvolvimento do presente projeto e, ainda, será muito relevante para a formação da aluna e para a incorporação de novos métodos pelo grupo de pesquisa no Brasil. A elucidação dessas questões será importante no desenvolvimento de uma potencial terapia utilizando peptídeo isolado do veneno como imunoadjuvante.